西妥昔單抗及貝伐單抗治療KRAS基因野生型轉(zhuǎn)移性大腸癌患者的臨床療效比較

劉學偉 程龍偉 柴淑梅 李 澤

(吉林省腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸外科，吉林 長春 130012)

大約有50%的患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移而喪失手術(shù)機會〔1〕。目前西妥昔單抗及貝伐單抗主要用于治療晚期大腸癌，但關(guān)于兩種靶向治療藥物療效的數(shù)據(jù)多是來自國外。本課題比較貝伐單抗及西妥昔單抗兩種藥物治療療效。

1 對象與方法

1.1一般資料及治療基本方案 收集2007年1月至2010年8月本院KRAS基因為野生型晚期大腸癌化療患者72例。男42例(58.3%)，女30例(41.7%);有家庭史22例(30.6%)；本課題接受吉林省腫瘤醫(yī)院倫理委員的監(jiān)督。所有患者皆有可測量病灶，美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0～2分；非一線治療距上次治療時間>4 w。非一線定義為二線、三線。

1.2治療方法 西妥昔單抗為每周給藥，首次劑量400 mg/m2(靜注2 h以上)，維持劑量250 mg/m2(靜脈滴注1 h以上)。西妥昔單抗用藥前0.5 h給予抗組胺藥物苯海拉明40 mg肌注。靶向治療藥物在化療藥物之前1.5 h使用。聯(lián)合化療方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜注，第1天用藥；伊立替康180 mg/m2，靜注，第1天用藥；5-FU 400 mg/m2，靜推，5-Fu 600 mg/m2，持續(xù)泵入22 h，第1、2天，亞葉酸鈣(CF)200 mg/m2，2 w為1個周期?；熐坝枰灾雇滤幬?-羥色胺受體阻斷劑預(yù)防胃腸反應(yīng)。貝伐單抗為雙周給藥，15 mg/kg，靜注，4 w為1個周期。

1.3評價標準 化療6個周期后依據(jù)實體瘤療效評價標準RECIST進行療效評價。病情進展或出現(xiàn)新病灶則停藥、無法耐受不良反應(yīng)停藥。每組患者完成至少完成2個周期的化療，1個周期隨訪1次，評價療效，應(yīng)用CT或MRI影像學檢查病灶評價療效。隨訪：復(fù)查專科門診或電話隨訪詢問。隨訪時間：自治療之日起到末次隨訪日或疾病進展。全部病例隨訪時間6～39個月。中位隨訪時間是22個月。隨訪截止時間至2012年12月。

1.4統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件行χ2檢驗，Kaplan-Meier生存曲線評價晚期大腸癌患者生存期，顯著性檢驗采用Log-rank檢驗分析，Cox回歸模型進行多變量生存數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié) 果

2.1西妥昔單抗治療近期療效 晚期大腸癌接受西妥昔單抗聯(lián)合化療38例，總體有效率34.2%，疾病控制率63.2%。一線治療有效率50%，疾病控制率87.5%(CR 2例，PR 6例，SD 6例，PD 2例)。非一線有效率為22.7%，疾病控制率45.5%(CR 0例，PR 5例，SD 5例，PD 12例)。一線治療疾病控制率高于二線治療(χ2=7.038，P=0.008)。一線治療有效率雖高于二線治療，但無統(tǒng)計學意義(χ2=3.061，P=0.079)。西妥昔單抗在治療中一線、非一線治療效果均好，一線治療效果更佳。

2.2貝伐單抗治療近期療效 晚期大腸癌接受貝伐單抗聯(lián)合化療治療34例，總體有效率29.4%，總體疾病控制率64.7%。一線治療的有效率42.9%，疾病控制率92.8%(CR 1例，PR 5例，SD 7例，PD 1例)。非一線有效率為20%，疾病控制率45%(CR 0例，PR 4例，SD 5例，PD 11例)。一線治療有效率高于二線治療(χ2=8.259，P=0.004 1)。一線治療疾病控制率效率雖高于二線治療，但無統(tǒng)計學意義(χ2=2.072，P=0.15)。貝伐單抗在治療中一線、非一線治療效果均好，一線治療效果更佳。

西妥昔單抗組總體有效率高于貝伐單抗組，但無統(tǒng)計學意義(χ2=1.9，P=0.663)。貝伐單抗組的總體疾病控制率略高于西妥昔單抗組，但無統(tǒng)計學意義(χ2=0.19，P=0.89)。

2.3西妥昔單抗及貝伐單抗治療的遠期療效 西妥昔單抗一線治療組中位生存期是16個月，隨訪時間是15～24個月，非一線治療的中位生存期是12個月，隨訪時間是6～26個月。(Log-rank法，χ2=9.817，P=0.002)。從生存期上看，KRAS基因野生型晚期大腸癌患者接受西妥昔單抗治療一線效果優(yōu)于二線治療。貝伐單抗一線治療組的中位生存期是24個月，隨訪時間是10～36個月，非一線治療的中位生存期是17.5個月，隨訪時間是5～24個月(χ2=9.500，P=0.002)。從生存期上看KRAS基因野生型患者接受貝伐單抗一線效果治療優(yōu)于二線治療。見圖1，圖2。

圖1 西妥昔單抗化療一線與非一線的生存曲線

圖2 貝伐單抗化療一線與非一線的生存曲線

西妥昔單抗聯(lián)合化療所有患者的中位生存期是14個月，隨訪時間是2～26個月。貝伐單抗聯(lián)合化療所有患者的中位生存期是18.5個月，隨訪時間是5～36個月。雖然貝伐單抗組生存時間高于西妥昔單抗，但無統(tǒng)計學意義(χ2=3.425，P=0.064)。見圖3。

圖3 西妥昔單抗聯(lián)合化療與貝伐單抗聯(lián)合化療生存曲線

2.4多因素生存分析 多因素分析顯示，晚期大腸癌患者腫瘤部位、初次治療是否選擇靶向治療是預(yù)后獨立危險因素(P=0.017，P=0.037)。腫瘤位于直腸的晚期大腸癌患者預(yù)后好，腫瘤位于結(jié)腸的患者預(yù)后不良。初次治療即選擇西妥昔單抗或者貝伐單抗靶向治療的患者預(yù)后好，非一線接受靶向治療患者預(yù)后差。見表1。

表1 72例晚期大腸癌患者多因素Cox模型分析

3 討 論

西妥昔單抗可與表皮生長因子受體(EGFR)胞外區(qū)域特異性結(jié)合，使EGFR表達下降，進而阻斷酪氨酸激酶磷酸化及相關(guān)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑；抑制EGFR信號通路下游的RAS/RAF/MEK/ERK或者PI3K/PTEN/AKT信號通路來抑制腫瘤細胞的生長增殖〔2〕。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南已經(jīng)明確指出了應(yīng)用西妥昔單抗一線治療KRAS基因野生型晚期大腸癌患者〔3〕。晚期大腸癌應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合化療比單純靶向治療效果更好，有效率以及無疾病進展生存期更佳。晚期大腸癌患者不能進行KRAS基因檢測或者KRAS基因突變型患者首先應(yīng)該考慮抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物貝伐單抗治療〔4〕。貝伐單抗結(jié)合VEGF-A后能夠阻斷血管發(fā)生信號的級聯(lián)反應(yīng)〔5〕。貝伐單抗用于化療、西妥昔單抗治療失敗后的晚期大腸癌患者，仍然能夠收到較好的療效。本研究中應(yīng)用西妥昔單抗、貝伐單抗聯(lián)合化療的晚期大腸癌患者的總體有效率及疾病控制率比較理想。

本研究發(fā)現(xiàn)晚期大腸癌患者一線給予靶向治療患者將會受益更多。西妥昔單抗、貝伐單抗非一線治療患者組中雖然無CR病例，但有效率及疾病控制率較理想。只有一線治療組中出現(xiàn)CR病例，可能是樣本例數(shù)較少，未能完全反映出一線、二線治療真實情況。近年臨床已經(jīng)證明了西妥昔單抗、貝伐單抗聯(lián)合化療有效率高于單藥，本項研究中均為聯(lián)合應(yīng)用。OPUS研究也證實西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4的有效率高于單純化療〔3〕。多項大型臨床研究顯示西妥昔單抗與FOLFIRI、XELIRI、FOLFOX、XELOX聯(lián)合作為一線治療晚期大腸癌的有效率、疾病控制率和無疾病進展生存期都較理想〔5,6〕。研究數(shù)據(jù)可以看出靶向治療一線治療中位生存期優(yōu)于非一線治療的中位生存期。這可能與初次治療的患者大多病灶少、腫瘤負荷輕、耐藥細胞數(shù)少有關(guān)，這也與臨床上常發(fā)現(xiàn)許多靶向藥物對緩解患者的癥狀，改善晚期大腸癌患者生活質(zhì)量相吻合。

綜上所述，目前研究顯示抗EGFR及抗VEGF兩種靶向藥物治療KRAS基因野生型晚期大腸癌患者一線治療均優(yōu)于非一線治療。兩種藥物療效無明顯區(qū)別。

4 參考文獻

1Pretlow TP,Brasitus TA,Fulton NC,etal.K-ras mutations in putative preneoplastic lesions in human colon〔J〕.J Natl Cancer Inst,1993; 85(74):2004-7.

2Hebbar M,Wacrenier A,Desauw C,etal.Lack of useful-ness of epidermal growth factor receptor expression determination for cetuximab therapy in patients with colorectal cancer〔J〕.Anticancer Drugs,2006;17(7):855-7.

3Geva RL,Vecchione L,Tejpar S,etal. Bevacizumab plus chemotherapy as salvage treatment in chemorefractory patients with metastatic colorectal cancer〔J〕.Oncol Targets Ther,2013;6(1):53-8.

4Cheng L,Eng C,Nieman LZ,etal.Trends in colorectal cancer incidence by anatomic site and disease stage in the United States from 1976 to 2005〔J〕.Am J Clin Oncol,2011;34(6):573-80.

5Heinemann V,Stintzing S,Kirchner T,etal.Clinical relevance of EGFR- and KRAS-status in colorectal cancer patients treated with monoclonal antibodies directed against the EGFR〔J〕.Cancer Treat Rev，2009;35(3):262-71.

6Jing Gao,Ting-ting Wang,Lin Shen,etal.Wild-Type KRAS and BRAF could predict response to cetuximab in Chinese colorectal cancer patients〔J〕.Chin J Cancer Res,2011;23(4):271-5.