子宮內膜異位癥患者腹腔鏡術后應用GnRH-a的效果分析

王芳芳，傅朝霞，袁慶新

（1.寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江寧波315800；2.寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院婦科，浙江寧波315800；3.南京醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院，江蘇南京210029）

子宮內膜異位癥患者腹腔鏡術后應用GnRH-a的效果分析

王芳芳1，傅朝霞2，袁慶新3

（1.寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江寧波315800；2.寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院婦科，浙江寧波315800；3.南京醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院，江蘇南京210029）

目的探討腹腔鏡術后應用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）治療子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs，簡稱內異癥）的臨床效果。方法選取2010年9月至2012年12月在寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院行腹腔鏡手術并明確診斷為子宮內膜異位癥的158例患者為研究對象，分為3組：對照組行單純腹腔鏡手術，A組于腹腔鏡手術后輔以GnRH-a類藥物治療，B組為術后輔以GnRH-a治療后再給予反向添加治療。通過比較分析治療后各組總有效率、復發(fā)率、治療前后激素水平變化及治療后不良反應率等，從而評價不同治療方法的臨床效果。結果A、B組治療后總有效率(84.6%，86.2%）明顯高于對照組(58.3%），差異有統(tǒng)計學意義(P=0.032，P=0.002），且復發(fā)率(15.4%，13.8%）低于對照組(41.6%），差異有統(tǒng)計學意義(P= 0.012，P=0.001）。治療后各組激素水平均明顯降低。治療后統(tǒng)計不良反應率，B組不良反應率明顯較A組低，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001）。結論內異癥患者腹腔鏡手術后輔助GnRH-a類藥物治療是目前比較安全、有效的治療方式。術后GnRH-a類藥物的應用能顯著提高手術的總有效率，降低術后的復發(fā)率，但對長期使用GnRH-a類藥物患者應給予反向添加治療，可顯著降低術后用藥的不良反應，降低復發(fā)率或延緩復發(fā)，從而改善患者生活質量。

子宮內膜異位癥；腹腔鏡；促性腺激素釋放激素激動劑；反向添加治療

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs，簡稱內異癥）是指具有生長功能的子宮內膜組織出現(xiàn)在宮腔內膜及宮體肌層以外的其他部位，該病在組織學上雖然表現(xiàn)為良性，但卻具有增生、浸潤、轉移及復發(fā)等惡性行為的特點，發(fā)病率為11%～16%，是20～48歲育齡婦女常見的疾病之一［1］。近年來，腹腔鏡手術因其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少且能有效改善患者妊娠結局等特點而逐漸成為該病首選手術治療方式［2］。但單純的腹腔鏡手術并不能解決復發(fā)、轉移及深部殘留病灶等術后問題，因此學者們提出術后聯(lián)合應用促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）等藥物來預防復發(fā)和降低復發(fā)率［3］，以達到提高術后療效的目的。但目前國內外學者對于內異癥患者腹腔鏡術后應用GnRH-a類藥物的療效仍存在一定爭議。因此本文觀察本院158例內異癥患者腹腔鏡術后應用GnRH-a類藥物的臨床效果，以觀察其臨床實效性并指導臨床合理選擇運用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年9月～2012年12月在本院行腹腔鏡手術并經(jīng)病理確診為EMs患者的資料。所有內異癥患者均伴有不同程度的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛、月經(jīng)異常等癥狀。排除標準：排除伴有嚴重心、肝、腎、內分泌系統(tǒng)疾病者，剔除2個月內有使用激素類藥物的患者，嚴格剔除孕婦或妊娠可能者及部分失訪的患者。最后確定158例患者為研究對象，年齡20～48歲，平均年齡（30.7±5.8）歲。在實驗中，獲得患者知情同意，簽署了知情通知書，并得到醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 實驗分組 158例內異癥患者均在全麻狀態(tài)下行腹腔鏡手術。術中探查腹腔、盆腔，記錄患者盆腔病灶的大小、分布及粘連程度，并根據(jù)1985年美國生育協(xié)會（AFS）提出的“修正子宮內膜異位癥分期法（r-AFS）”進行分期［4］，Ⅰ期28例，Ⅱ期56例，Ⅲ期50例，Ⅳ期24例。術后根據(jù)是否聯(lián)合應用GnRH-a類藥物（亮丙瑞林、戈舍瑞林）輔助治療分為治療組和對照組。其中藥物治療組于腹腔手術后月經(jīng)第1天開始皮下注射3.75mg亮丙瑞林（四川省天基生物藥業(yè)有限公司，Z19980097），每隔28天1次，共3次；對照組術后未給予亮丙瑞林藥物輔助治療。其中藥物治療組又根據(jù)是否給予反向添加治療（應用亮丙瑞林3個月后，每天注射妊馬雌酮0.625 mg加甲羥孕酮2mg一次，療程1個月）分為普通治療A組、反向添加治療B組。3組患者年齡及r-AFS分期情況比較差異均無統(tǒng)計學意義（見表1）。

1.3 手術方法 158例患者均由同一醫(yī)療小組在經(jīng)氣管插管全麻后進行手術操作，手術要求與方式：①清除異位病灶及囊腫；②分離病灶粘連及恢復正常解剖結構；③對于有生育要求患者行輸卵管通液術；④術畢以大量生理鹽水沖洗腹腔直到灌洗液清亮。

1.4 療效判斷 手術后3、6、12、24個月分別復診，觀察患者相關癥狀及體征的改變情況、影像學檢查腹部盆腔腫塊變化情況、術后及藥物不良反應情況等，并統(tǒng)計術后及藥物輔助治療后的總有效率、復發(fā)率及不良反應率等。內異癥治療后療效標準分為顯效、緩解、無效或復發(fā)［5-9］：①顯效：無痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛及月經(jīng)異常等癥狀及體征，未發(fā)現(xiàn)盆腔腫塊，血清糖類抗原125（CA125）顯著下降；②緩解：痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛及月經(jīng)異常等原癥狀及體征減輕，盆腔未發(fā)現(xiàn)明顯的腫塊，血清CA125下降；③復發(fā)：痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛及月經(jīng)異常等癥狀不僅無改善反而加重，盆腔再次發(fā)現(xiàn)明顯腫塊，血清CA125下降后又升高（排除其他疾病）。總有效率=（顯效例數(shù)+緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)計量資料用±s”表示，正態(tài)資料組間比較采用t檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗，多樣本均數(shù)采用單因素方差分析，樣本率的比較采用卡方檢驗分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者年齡及r-AFS分期情況比較差異均無統(tǒng)計學意義（見表1）。

表1 3組患者一般情況比較Tab.1 The comparison of the general condition among three groups

2.2 患者臨床療效比較 A、B組分別與對照組相比較，總有效率顯著提高，差異有統(tǒng)計學意義（A：P=0.032；B：P= 0.012）。A、B組復發(fā)率較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（A：P=0.002；B：P=0.001）。而B組與A組比較，總有效率無明顯差異（P=0.852），但復發(fā)率明顯降低（P=0.04，見表2）。

表2 3組患者臨床療效比較Tab.2 The comparison of clinical efficacy among three groups

2.2 患者治療前后生殖激素水平比較 分別于術前和治療12個月后采用放射免疫法測定3組病人血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平。LH、E2水平治療后比治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。另外，治療后A、B組FSH、E2激素變化水平與對照組相比，前者顯著低于后者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 3組患者治療前后生殖激素水平變化Tab.3 The changes of reproductive hormone levels before and after the treatment

2.4 不良反應 術后隨訪病人統(tǒng)計不良反應發(fā)現(xiàn)，主要不良反應是血管運動綜合征和骨質疏松，其中血管運動綜合征主要表現(xiàn)為潮熱、陰道干澀、性欲降低、乳房脹痛，失眠、抑郁等絕經(jīng)癥狀。比較A、B組不良反應率發(fā)現(xiàn)，B組不良反應率明顯低于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001，見表4）。

表4 腹腔鏡手術后藥物輔助治療的不良反應Tab.4 The adverse drug reaction after laparoscopic surgery

3 討論

GnRH-a類藥物是臨床治療內異癥的常用藥物，其通過抑制垂體促性腺激素的分泌，導致卵巢分泌的性激素降低，造成機體雌激素水平出現(xiàn)暫時性降低而達到治療目的［10-12］。子宮內膜組織及異位內膜組織均高表達GnRH受體，GnRH-a直接與GnRH受體結合而產(chǎn)生促細胞凋亡、抑制炎癥反應、抑制血管生成及抑制細胞增殖的作用［13］。本研究通過r-AFS分期嚴格控制入選對象及分組，控制組間差異，術后統(tǒng)計治療效果及不良反應。結果顯示，與單純腹腔鏡手術組總有效率（58.3%）相比，術后輔助GnRH-a類藥物治療（A組84.6%，B組86.2%）能明顯提高總有效率（P=0.032，P=0.012）。單純腹腔鏡手術后復發(fā)率高達41.6%，但術后經(jīng)過GnRH-a類藥物治療后復發(fā)率明顯降低（A組15.4%，B組13.8%），且差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002，P= 0.001）。另術后輔助GnRH-a類藥物治療組中，反向添加治療組（B組）的總有效率與普通組（A組）相比差異無統(tǒng)計學意義（P=0.852），但復發(fā)率明顯低于A組（P=0.042），這與國外學者提出的“雌激素閾值理論”相符［14］，這說明在治療內異癥疾病時，應使雌激素水平維持在最佳治療范圍內，過高和過低都能導致不良后果。腹腔鏡術后添加GnRH-a類藥物（A、B組）治療內異癥可顯著降低血清FSH、LH、E2水平，這表明腹腔鏡術后輔助GnRH-a類藥物能達到“藥物性垂體切除”效果［15］，降低體內雌激素水平而使病灶萎縮、退化，從而降低術后復發(fā)率或延緩復發(fā)［16］。

術后不良反應統(tǒng)計結果發(fā)現(xiàn)GnRH-a類藥物治療的副作用主要為血管運動綜合征和骨質疏松，其中血管運動綜合征主要表現(xiàn)為潮熱、陰道干澀、性欲減退、乳房脹痛，失眠、抑郁、易激惹等絕經(jīng)癥狀，出現(xiàn)這些不良反應可能是應用GnRH-a類藥物后雌激素水平降低的結果，同時提示臨床GnRH-a類藥物不宜長期使用，并且在使用GnRH-a類藥物要明確給藥劑量、時間、間隔及可能導致的藥物相互作用［17］。臨床統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)反向添加治療組（B組）的不良反應率明顯低于普通組（A組），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），這說明在腹腔鏡術后輔助GnRH-a類藥物治療后再給予反向添加治療能顯著降低術后及藥物的不良反應，反向添加治療能在一定程度上降低雌激素過度減少帶來的副作用［18］，這對于患者的術后生活質量有著重要的意義。

GnRH-a類藥物輔助腹腔鏡治療不僅可以改善盆腔內環(huán)境、提高子宮內膜耐受性，還可改善輸卵管功能，這對于提高術后妊娠率有著重要的意義［19］。目前EMs的治療強調個體化，以腹腔鏡手術為基礎，輔以圍術期藥物治療［20］。有研究報道，術前給予GnRH-a類藥物治療，能夠有效縮小病灶、減少盆腔粘連程度、減少術中出血量、降低手術的操作難度、縮短手術時間，從而有效提高腹腔鏡手術的治療效果［21］。

綜上所述，內異癥患者腹腔鏡手術后輔助GnRH-a藥物類藥物治療是目前比較安全、有效的治療方式。術后輔以GnRH-a類藥物治療能顯著提高手術的總有效率，降低術后的復發(fā)率；但對長期使用GnRH-a類藥物的患者應給予反向添加治療，可顯著降低術后用藥的不良反應，降低復發(fā)率或延緩復發(fā)，從而改善患者生活質量。

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（編校：譚玲）

Clinical efficacy of laparoscopy combined w ith gonadotropin-releasing hormone agonist in treatment of endometriosis

WANG Fang-fang1，F(xiàn)U Zhao-xia2，YUAN Qing-xin3

（1.Department of Obstetrics and Gynecology，People's Hospital of Beilun District of Ningbo，Ningbo 315800，China；2.People's Hospital of Beilun District of Ningbo，Ningbo 315800，China；3.The Fourth Clinical Medical College，Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China）

ObjectiveTo observe clinical efficacy of laparoscopy combined with gonadotropin-releasing hormone agonist（GnRH-a）in the treatment of endometriosis（EMs）.Methods158 patientswho underwent laparoscopic surgery and were diagnosed endometriosis in our hospital during Sep.2010 to Dec.2010 were chosen and divided into three groups：control group were treated with pure laparoscopic surgery，group A were treated with laparoscopic surgery and follow-up GnRH-amedication，and group B were treated with laparoscopic surgery，follow-up GnTH-amedication and add-back therapy.The total effective rates，recurrence rates，the changes ofhormone levels before and after the treatmentand adverse reaction ratesafter treatment were compared and analyzed to evaluate the efficacy of different treatments.ResultsThe total effective rates of group A and group B（84.6%，86.2%）were significantly higher than that of control group（58.3%），and the difference was statistically significant（P=0.032，P=0.032）.The recurrence rates of group A and group B（15.4%，13.8%）were significantly reduced compared with thatof controlgroup（41.6%）（P=0.012，P=0.012）.The hormone levels decreased dramatically after treatment in three groups.The adverse reaction rate of group B was apparently reduced compared with thatof group A，and the difference was statistically significant（P=0.001）.ConclusionLaparoscopy combined with GnRH-a medication was a safe and effective treatment for endometriosis.The application of GnRH-a after laparoscopy can significantly increase the total effective rate of the operation and reduce the postoperative recurrence rate.For the patientswho need to take long-term GnRH-a treatment，add-back therapy need to be given to decrease its adverse reaction and recurrence rate，or to delay its recurrence，thus could improve patients'living qualities significantly.

endometriosis；laparoscope；gonadotropin-releasing hormone agonist；add-back therapy

R36.1

A

1005-1678(2014）07-0108-04

2011年國家自然科學基金（81170715）

王芳芳，女，學士，主治醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科，E-mail：wff20141010@126.com。