鹽酸小檗堿對(duì)急性腦梗死患者血清中HIF-1α和Caspase-3水平影響的多中心研究

王雪丹，王培培，張勇，韓艷珍

（1.河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院護(hù)理系，河北邯鄲056029；2.河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)科，河北邯鄲056029）

鹽酸小檗堿對(duì)急性腦梗死患者血清中HIF-1α和Caspase-3水平影響的多中心研究

王雪丹1，王培培1，張勇1，韓艷珍2

（1.河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院護(hù)理系，河北邯鄲056029；2.河北工程大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)科，河北邯鄲056029）

目的通過(guò)多中心研究，探究鹽酸小檗堿對(duì)急性腦梗死患者血清中HIF-1α、Caspase-3水平的影響。方法選取2012年1月～2014年1月河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院、邯鄲市第一醫(yī)院、邯鄲市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者共126例，采用隨機(jī)數(shù)字表分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。對(duì)照組63例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈點(diǎn)滴奧扎格雷鈉注射液80mg，2次/天；靜脈點(diǎn)滴小牛血去蛋白注射液800mg，1次/天；同時(shí)，每晚口服阿司匹林片100mg，1次/天，7 d為1療程。實(shí)驗(yàn)組63例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸小檗堿片0.7 g，口服，3次/天，7 d為1療程。1個(gè)療程結(jié)束后，分別觀察急性腦梗死患者治療前后血清中HIF-1α水平、血清中Caspase-3水平。結(jié)果治療后2組血清中HIF-1α水平均有所降低，但實(shí)驗(yàn)組血清中HIF-1α水平(733.49±225.01）ng/mL較對(duì)照組(975.32±311.35）ng/mL降低更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。治療后2組血清中Caspase-3水平均有所降低，但實(shí)驗(yàn)組血清中Caspase-3水平(11.88±2.66）ng/mL較對(duì)照組(12.51±3.77）ng/m L降低更加顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。結(jié)論鹽酸小檗堿可有效改善急性腦梗死患者血清中HIF-1α、Caspase-3水平，降低急性腦梗死患者病死率，可積極應(yīng)用于急性腦梗死患者的恢復(fù)治療。

鹽酸小檗堿；急性腦梗死；HIF-1α；Caspase-3

急性腦梗死又名急性缺血性腦卒中，指由于腦部血供異常， 引起局灶性腦組織的缺血、缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織軟化和局部缺血性壞死。臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為“三高一低”即高發(fā)病率、高致死率、高病死率、低治愈率。腦梗死多發(fā)于45～60歲以上的中老年人群，大量飲酒、吸煙等不良嗜好與本病的發(fā)生密切相關(guān)，故男性患者發(fā)病率略高于女性；有短暫性腦缺血發(fā)作病史的患者，為本病的高發(fā)人群之一。據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)［1-3］，我國(guó)每年新發(fā)現(xiàn)的腦卒中患者在150萬(wàn)以上，有75%完全喪失了勞動(dòng)能力，更有50%患者導(dǎo)致了重度傷殘，其中急性腦梗死占腦卒中患者的80%以上，由于生活壓力的增加，該疾病的發(fā)病率尚有逐年上升的趨勢(shì)。就此，國(guó)內(nèi)外許多專家和學(xué)者，對(duì)該疾病的防治進(jìn)行了大量深入的研究。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［4-6］，低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是一種無(wú)氧轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，它是急性腦梗死發(fā)生、發(fā)展及病灶大小的重要指標(biāo)之一；半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）是促使細(xì)胞凋亡的重要蛋白酶［7］，也是急性腦梗死發(fā)生、發(fā)展及病灶大小的重要指標(biāo)之一，還是促進(jìn)急性腦梗死發(fā)病期神經(jīng)元凋亡的重要因子；鹽酸小檗堿別名黃連素，是從黃連等中藥中提取出的一種異喹啉類生物堿，經(jīng)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其在急性腦梗死發(fā)時(shí)通過(guò)多種藥物機(jī)制可實(shí)現(xiàn)對(duì)腦保護(hù)作用，但是對(duì)該藥的臨床研究還只處于起步階段，為了進(jìn)一步探究鹽酸小檗堿對(duì)于急性腦梗死的臨床療效，筆者進(jìn)行了相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月～2014年1月，河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院、邯鄲市第一醫(yī)院、邯鄲市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者共126例，采用隨機(jī)數(shù)字表分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。對(duì)照組63例，其中男性患者38例，女性患者25例，平均年齡（58.98±13.55）歲；實(shí)驗(yàn)組63例，其中男性患者41例，女性患者22例，平均年齡（60.21±11.67）歲，2組患者年齡、性別一般資料相仿，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照《急性腦梗死患者診療指南》［8］，經(jīng)過(guò)頭部CT等實(shí)驗(yàn)室檢查手段，確診為急性腦梗死患者；年齡44～76歲；無(wú)肝、脾、腎等重要臟器的器質(zhì)性病變；患者意識(shí)清醒，自愿參與本次實(shí)驗(yàn)；患者及家屬簽署知情通知書(shū)；本次實(shí)驗(yàn)經(jīng)當(dāng)?shù)貍惱硇〗M全程監(jiān)督。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 參照《急性腦梗死患者診療指南》［9］，半年有嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)者；心、肺功能障礙者；年齡超過(guò)80周歲；精神性疾病，不能合作者；對(duì)黃連素過(guò)敏者；妊娠、哺乳期婦女；患者及家屬不愿參與本次實(shí)驗(yàn)者。

1.4 方法 2組患者入院后，分別于入院次日及入院8 d后抽取空腹晨血3mL，采用3 500 r/min離心機(jī)，離心10min，提取上層血清，放置于-74℃保溫箱內(nèi)，備用。對(duì)照組參照臨床用藥指南，給予常規(guī)治療，靜脈點(diǎn)滴奧扎格雷鈉注射液（山東宏益騰藥業(yè)有限公司長(zhǎng)春制藥分公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093074）80 mg，2次/天；靜脈點(diǎn)滴小牛血去蛋白注射液（吉林四長(zhǎng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22026479）800mg，1次/天；同時(shí)，每晚需口服阿司匹林片（哈藥集團(tuán)三精制藥四廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H23020493）100mg，1次/天。實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸小檗堿片（丹東市通遠(yuǎn)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21023916）0.7 g，口服，3次/天，7 d為1療程。注意事項(xiàng)：用藥期間，禁食生冷辛辣等刺激性食物，戒煙酒，保持患者情緒穩(wěn)定。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察比較2組患者血清中HIF-1α水平和血清中Caspase-3水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，將統(tǒng)計(jì)評(píng)估及檢測(cè)所得數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料比較 2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。

表1 2組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between two groups

2.2 治療前后2組患者血清中HIF-1α、Caspase-3水平比較

治療后2組血清中HIF-1α水平與Caspase-3水平均有所降低，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組降低更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表2 治療前后2組患者血清中HIF-1α水平、Caspase-3水平比較（ng/mL）Tab.2 Comparison of HIF-1αand Caspase-3 levels between two groups before and after treatment（ng/m L）

3 討論

隨著生活節(jié)奏的加快，急性腦梗死的發(fā)病率逐年上升，越來(lái)越多的人開(kāi)始重視急性腦梗死的治療及預(yù)后。急性腦梗死別名急性缺血性腦卒中，是當(dāng)今世界致死率最高的三大病癥之一，該病是指由于腦供血異常，引起局灶性腦組織的缺血、缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織軟化和局部缺血性壞死，腦梗死主要包括腦血栓形成性腦梗死、腦栓塞性腦梗死和腔隙性腦梗死。臨床表現(xiàn)主要有起病急，常在睡眠時(shí)發(fā)病，發(fā)病數(shù)小時(shí)之內(nèi)達(dá)到巔峰，發(fā)病患者可見(jiàn)頭暈、耳鳴、偏身感覺(jué)障礙，惡心、嘔吐、語(yǔ)言障礙等癥狀。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是一種無(wú)氧轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是乏氧條件下維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵物質(zhì)，該因子會(huì)促進(jìn)急性腦梗死發(fā)作時(shí)，缺血缺氧的腦組織細(xì)胞凋亡、加重腦組織損傷［10］；半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）是促使細(xì)胞凋亡的重要蛋白酶，Caspase-3廣泛分布于骨髓、淋巴結(jié)等組織中，通常情況下，Caspase-3以沒(méi)有活性的酶原形式存在，它會(huì)被細(xì)胞開(kāi)始凋亡的信號(hào)激活，加速誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，活化后的Caspase-3主要作用是裂解抑制凋亡的蛋白酶，進(jìn)而起到加速誘導(dǎo)凋亡的作用；本研究旨在探究鹽酸小檗堿對(duì)急性腦梗死的治療效果，采用多中心研究方法，對(duì)3所醫(yī)院的126例急性腦梗死患者用藥前后體內(nèi)血清HIF-1α、Caspase-3水平進(jìn)行了分析比較。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：治療后2組血清中HIF-1α水平均有所降低，但血清中HIF-1α水平，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組降低更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），李波等［11］在對(duì)38例急性腦梗死患者，服用鹽酸小檗堿后的療效實(shí)驗(yàn)中，患者血清中HIF-1α水平有明顯降低，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致。治療后2組血清中Caspase-3水平均有所降低，但血清中Caspase-3水平，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組降低更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。陳紹華等［12］對(duì)于97例腔隙性腦梗死患者服用鹽酸小檗堿的恢復(fù)治療實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，患者血清中Caspase-3水平有顯著改善，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本一致。段麗婷等［13］對(duì)于鹽酸小檗堿的藥理機(jī)制實(shí)驗(yàn)中，證明了鹽酸小檗堿可以有效的抑制控制凋亡的酶原激活，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而減慢腦組織細(xì)胞壞死過(guò)程，進(jìn)而保護(hù)腦組織，該結(jié)論與本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果基本一致，進(jìn)一步證實(shí)的本實(shí)驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性、準(zhǔn)確性。

綜上所述，鹽酸小檗堿可有效改善急性腦梗死患者血清中HIF-1α、Caspase-3水平，降低急性腦梗死患者病死率，可積極應(yīng)用于急性腦梗死患者的恢復(fù)治療，是該疾病有效治療藥物。

［1］ 付偉艷.鹽酸小檗堿對(duì)急性腦梗死患者血清IgG水平的影響及臨床意義［D］.大連醫(yī)科大學(xué)，2012.

［2］楊成艷.鹽酸小檗堿與阿托伐他汀鈣對(duì)急性腦梗死患者糖脂代謝影響的比較［D］.大連醫(yī)科大學(xué)，2012.

［3］仲婷婷.鹽酸小檗堿對(duì)急性腦梗死患者血清同型半胱氨酸水平的影響［D］.大連醫(yī)科大學(xué)，2012.

［4］袁鳳麗.急性腦梗塞患者血清代謝物研究［D］.天津醫(yī)科大學(xué)，2013.

［5］ 杜圓圓.急性腦梗死患者外周血中HIF-1α、Bcl-2的動(dòng)態(tài)變化及意義［D］.瀘州醫(yī)學(xué)院，2013.

［6］ 沈杰.HIF-1α、Caspase-3在急性腦梗死患者血清中動(dòng)態(tài)變化的研究［D］.瀘州醫(yī)學(xué)院，2013.

［7］段麗婷.鹽酸小檗堿與阿托伐他汀鈣對(duì)急性腦梗死患者外周血單核細(xì)胞比例及計(jì)數(shù)的影響［D］.大連醫(yī)科大學(xué)，2013.

［8］劉曉琳.鹽酸小檗堿對(duì)急性腦梗死患者血清超氧化物歧化酶及丙二醛水平的影響［D］.大連醫(yī)科大學(xué)，2011.

［9］劉敏.鹽酸小檗堿對(duì)急性腦梗死患者血清CRP及補(bǔ)體C3、C4水平的影響［D］.大連醫(yī)科大學(xué)，2011.

［10］王紅霞，李世英.低氧誘導(dǎo)因子-1α、存活素與腦缺血耐受［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2014(3）：237-238.

［11］李波，朱維良，陳凱先.小檗堿及其衍生物的研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2008，8(11）：773-787.

［12］陳林，陳紹華，陳繼英.SD大鼠腦梗死急性期血清HIF-1α、VEGF因子的變化特點(diǎn)及相關(guān)性研究［J］.樂(lè)山師范學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，23 (12）：13-18.

［13］ 段麗婷，曹紅.鹽酸小檗堿對(duì)急性腦梗死患者外周血單核細(xì)胞比率的影響［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，16(9）：1769-1770.

（編校：吳茜，王儼儼）

A multicenter study effect of berberine hydrochloride on serum HIF-1αand Caspase-3 levels in patients w ith acute cerebral infarction

WANG Xue-dan1，WANG Pei-pei1，ZHANG Yong1，HAN Yan-zhen2

（1.Department of Nursing，Medical College of Hebei Engineering University，Handan 056029，China；2.Department of Neurology，The Affiliated Hospital of Medical College of Hebei Engineering University，Handan 056029，China）

ObjectiveTo explore the effect of berberine hydrochloride on serum HIF-1α，Caspase-3 levels in patients with acute cerebral infarction with a multicenter study.Methods126 patients with acute cerebral infarction from January 2012 to January 2014 were selected in the Affiliated Hospital of Hebei Engineering University，the First Hospital of Handan City，Handan Central Hospital were divided into experimental groups and control group using random number table.Control group had 63 cases，were given 80 mg ozagrel sodium injection intravenously，twice a day，and 800 mg calf blood protein injection intravenously，once per day on the basis of conventional treatment；at the same time，100 mg of oral aspirin tablets were taken，once per night，7 days for a course of treatment.Experimental group were given berberine hydrochloride on the basis of conventional treatment，0.7 g orally，three times a day，7 days for a course of treatment.After a course of treatment，serum HIF-1α，Caspase-3 levels in patientswith acute cerebral infarctionwere observed before and after treatment.ResultsSerum HIF-1αlevels in two groupswere reduced after treatment，and its level in experimental group［（733.49±225.01）ng/mL］was lower than that in control group［（975.32±311.35）ng/mL］，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Serum Caspase-3 levels in two groups after treatmentwere decreased，and its level in experimental group［（11.88±2.66）ng/ mL］was lower than the control group［（12.51±3.77）ng/mL］，the difference was statistically significant（P＜0.05）.ConclusionBerberine hydrochloride could improve the serum HIF-1α，Caspase-3 levels in patientswith acute cerebral infarction，reduce the fatality rate，and could be actively used in the recovery of patientswith acute cerebral infarction treatment.

berberine hydrochloride；acute cerebral infarction；HIF-1α；Caspase-3

R743.3

A

1005-1678(2014）07-0090-03

河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目（1223108086-13）

王雪丹，女，本科，實(shí)驗(yàn)師，研究方向：神經(jīng)內(nèi)科疾病，E-mail：mswxuedan@126.com。