霍奇金淋巴瘤綜合治療的臨床分析

付曉紅 陳碧君 馬 萍 葉 升

霍奇金淋巴瘤為治愈率高的惡性腫瘤，采用化療聯(lián)合局部放療可以治愈約85%的霍奇金淋巴瘤。多柔吡星、博萊霉素、長春花堿、氮烯咪胺(ABVD)方案為霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案之一。本研究對采用ABVD一線化療的78例霍奇金淋巴瘤的臨床資料進行分析，以探討霍奇金淋巴瘤的臨床特征、治療和預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集1999年1月至2010年7月廣州市第十二人民醫(yī)院和中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的78例霍奇金淋巴瘤患者，病例均經(jīng)組織學(xué)檢查確診，按照世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)進行病理分型，所有患者治療前行影像學(xué)檢查進行分期，一線化療方案均為ABVD方案(多柔吡星、博萊霉素、長春堿、氮烯咪胺)。

1.2 治療方法

78例HL，36例接受單純化療，42例接受化放療綜合治療，所有患者采用ABVD方案聯(lián)合化療?；煼桨福憾嗳徇列?表柔吡星/吡柔吡星25 mg/m2;博萊霉素10 mg/m2;長春花堿6 mg/m2或長春地辛4 mg/m2；氮烯咪胺375 mg/m2。第1天和第15天化療，28 天為1個療程。27例化療2～4個療程，44例化療5～6個療程，7例化療6個或6個以上療程。42例化放療綜合治療者均接受侵犯野或殘留野放療，放療劑量24～54 Gy，中位放療劑量36 Gy。

1.3 療效評價

療效評價按照非霍奇金淋巴瘤國際療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，療效分為：完全緩解(complete remission，CR)，不確定完全緩解(unconfirmed complete remission， CRu)，部分緩解(partial remission，PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progress disease，PD)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

無失敗生存期(failure free survival，F(xiàn)FS)是指從初次治療日起到疾病進展、復(fù)發(fā)、死亡或末次隨訪日，失敗是指疾病進展、復(fù)發(fā)或死亡，但不包括持續(xù)完全緩解過程中死于非腫瘤原因。總生存期(overall survival，OS)是指從初次治療日起到任何原因引起死亡的日期。應(yīng)用SPSS 16.0為分析軟件，采用Kaplan-meier法進行生存分析，率的比較采用卡方檢驗，生存率比較采用Log-rank檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

全組78例HL男性50例，女性28例，年齡5～72歲，中位年齡29歲。病理類型：結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型2例，富于淋巴細胞型16例，結(jié)節(jié)硬化型25例，混合細胞型33例，淋巴細胞消減型2例。69例(88.5%)有單側(cè)或雙側(cè)頸部淋巴結(jié)侵犯，39例(50.0%)有縱隔淋巴結(jié)侵犯，21例(26.9%)有腹腔淋巴結(jié)侵犯。16例(20.5%)有腋窩淋巴結(jié)侵犯。治療前臨床分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期39例，Ⅲ期19例，Ⅳ期10例。26例患者有B癥狀，9例有大包塊。78例HL患者的臨床特征見表1。

2.2 近期療效

全組78例HL，化放療后CR 66例(84.6%)，PR 7例(9.0%)，SD+PD 5例(6.4%)，總有效率93.6%。Ⅰ、Ⅱ期49例中CR 44例(89.8%)，PR 3例(6.1%)，SD+PD 2例(4.1%)，總有效率95.9%。Ⅲ、Ⅳ期29例患者中，CR 22例(75.9%)，PR 4例(13.8%)，SD+PD 3例(10.3%)，總有效率89.7%。單純化療者CR率為82.9%(29/35)，化療聯(lián)合放療者CR率86.0% (37/43)。2組CR率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05。

2.3 生存情況

全組66例CR和CRu患者中復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)患者無病生存時間為7.5～40.5個月，71.4%病例在3年內(nèi)復(fù)發(fā)。單純化療者中4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率11.4% (4/35)，化療聯(lián)合放療者中3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率7.0%(3/43)。2種治療模式復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05 。

全組78例HL，中位隨訪時間91.5個月(3.2～161.1個月)，11例死于腫瘤進展或復(fù)發(fā)。全組患者5年無失敗生存率和總生存率分別為76.3%和87.9%。早期和晚期患者無失敗生存曲線和總生存曲線見圖1、圖2。Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期患者5年無失敗生存率分別為83.0%和65.1%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.029。Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期患者5年總生存率分別為95.6%和75.0%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.004。早晚期患者無失敗生存曲線和總生存曲線見圖3、圖4。

Ⅰ、Ⅱ期患者化療和化療聯(lián)合放療5年FFS分別為84.6%和83.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.97；5年OS分別為94.1%和96.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.27。Ⅲ、Ⅳ期患者化療和化療聯(lián)合放療5年FFS分別為58.8%和75.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.56；5年OS分別為64.7%和91.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.262。

2.4 預(yù)后因素分析結(jié)果

全組患者單因素分析結(jié)果顯示分期為影響FFS的不良預(yù)后因素，Ⅰ、Ⅱ期患者5年FFS和OS均優(yōu)于Ⅲ、Ⅳ期患者。WBC<10×109/L和WBC≥10×109/L 患者5年FFS分別為83.0%和60.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.013。無結(jié)外侵犯患者和有結(jié)外侵犯患者5年FFS分別為83.7%和42.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.000。B癥狀、性別、年齡、病理類型、大包塊、血紅蛋白值及白蛋白水平對FFS沒有影響，單因素分析結(jié)果見表1。

表1 78例HL FFS單因素分析結(jié)果

圖1 78例HL 無失敗生存曲線圖

圖2 78例HL 總生存曲線圖

圖3 早、晚期HL無失敗生存曲線圖

圖4 早、晚期HL總生存曲線圖

3 討論

3.1 HL臨床特征

HL為1種原發(fā)于淋巴結(jié)或其它器官淋巴組織的惡性腫瘤，90%起源于淋巴結(jié)，僅10%起源于結(jié)外淋巴組織。HL以男性較多見，可發(fā)生于任何年齡，但以兒童和青壯年為多。我們的研究顯示HL男性占近2/3，發(fā)病年齡跨度大，大部分患者年齡小于45歲，性別以男性較多見，與國內(nèi)外文獻結(jié)果一致[2-4]。國外的研究顯示HL以結(jié)節(jié)硬化型多見[4]，我們的研究中HL病理類型以混合細胞型較多見，與國內(nèi)部分研究結(jié)果一致[2-3]。本組結(jié)果表明HL與非霍奇金淋巴瘤不同，它依一定途徑向鄰近的淋巴結(jié)擴張。早期病例較晚期病例常見，1/3患者有B癥狀。

3.2 HL治療

化療和放射治療均為早期HL的有效治療方法，前瞻性隨機臨床試驗證實了Ⅰ～Ⅱ期HL化療聯(lián)合放療無病生存率優(yōu)于單純放療和單純化療，但未提高總生存率。早期HL采用化放療綜合治療5年生存率達90%以上，我們的研究顯示Ⅰ～Ⅱ期HL 5 年總生存率為95.6%，與國外研究相似[5-6]?；熃M和化療聯(lián)合放療組5年FFS無明顯差異，可能與本研究例數(shù)較少有關(guān)。目前化療加侵犯野放療的綜合治療是預(yù)后好和預(yù)后不良早期HL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

多個臨床研究證實晚期HL采用ABVD化療5年無失敗生存率為63.7%～76%，5年總生存率為84%～92%[7-8]。本研究中晚期HL采用以化療為主的綜合治療5年無失敗生存率和5年總生存率分別為65.1%和75.0%，比最近文獻報道的生存率稍低。ABVD方案治療晚期HL約1/3患者首次治療失敗或完全緩解后復(fù)發(fā)，需要尋求更有效的治療方案。德國霍奇金淋巴瘤研究組HD9研究表明增強劑量BEACOPP方案(博萊霉素、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、長春新堿、甲基卞肼、強的松、阿霉素、)治療晚期 HL 10年無失敗生存率和10年總生存率均顯著高于標(biāo)準(zhǔn)劑量BEACOPP方案和COPP-ABVD方案(82%vs 70%vs 64%和86%vs 80%vs 75%)，但近遠期毒性增強[8]。米蘭癌癥組織的一項研究則顯示引入挽救治療和自體造血干細胞移植，BEACOPP治療組和ABVD治療組7年總生存差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。研究則顯示ABVD和BEACOPP兩組主要研究終點無事件生存率相似，早期終止治療在BEACOPP組更常見，然而，ABVD組有更多的進展或復(fù)發(fā)，即使在高?；羝娼鹆馨土?，BEACOPP也未能提高總生存[7]。因此ABVD方案目前仍為晚期HL標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案之一，化療方案的選擇需要綜合考慮患者身體狀況，治療費用，近遠期并發(fā)癥等。

晚期HL鞏固放療仍占重要的地位，英國LY09研究表明晚期HL化療后達到CR者放療未能提高生存，但對化療后達到PR者可提高生存[9]。本研究晚期HL患者化療組和化療聯(lián)合放療組5年FFS和5年OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與化療后達到PR者接受了殘留野放療有關(guān)。

綜上所述，HL以男性較多見，頸部淋巴結(jié)侵犯最常見，ABVD可作為早期和晚期HL一線化療方案。Ⅰ、Ⅱ期患者生存率明顯優(yōu)于Ⅲ、Ⅳ期患者。

[1] Cheson BD，Horning SJ，Coffier B，et al.Report of an international workshop to standardize response criteria for non-hodgkin’s lymphomas〔J〕.J Clin Oncol，1999，17(4)：1244.

[2] 譚文勇，胡德勝，曾凡玉，等.97例ⅠA 期霍奇金淋巴瘤患者的療效分析〔J〕.癌癥，2007，26( 12)：1360-1364.

[3] 楊 凱，何學(xué)鵬，司英健.ABVD 與BEACOPP 方案治療晚期及進展期霍奇金淋巴瘤的療效比較〔J〕.實用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(21)：3938-3940.

[4] Federico M，Luminari S，Iannitto E，et al.ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin's lymphoma；results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial〔J〕.J Clin Oncol，2009，27 (5)：805-811.

[5] Engert A，Plutschow A，Eich HT，et al.Reduced treatment intensity in patients with early stage Hodgkin lymphoma〔J〕.N Engl J Med，2010，363 (7)：640-652.

[6] Eich HT，Diehl V，Gorgen H，et al.Intensified chemotherapy and dose-Reduced involved-Field radiotherapy in patients with early unfavorable hodgkin’s lymphoma；final analysis of the german hodgkin study group HD11 trial〔J〕.J Clin Oncol，2010，28(27)：4199-4206.

[7] Viviani S，Zinzani PL，Rambaldi A，et al.ABVD versus BEACOPP for Hodgkin’s Lymphoma When High-Dose Salvage Is Planned〔J〕.N Engl J Med，2011，365(3)：203-212.

[8] Engert A，Diehl V，F(xiàn)ranklin J，et al.Escalated-Dose BEACOPP in the Treatment of Patients With Advanced-Stage Hodgkin’s Lymphoma；10 Years of Follow-Up of the GHSG HD9 Study〔J〕.J Clin Oncol，2009，27(27)：4548-4554.

[9] Johnson PW，Sydes MR，Hancock BW，et al.Consolidation Radiotherapy in Patients With Advanced Hodgkin’s Lymphoma；Survival Data From the UKLG LY09 Randomized Controlled Trial (ISRCTN97144519)〔J〕.J Clin Oncol，2010，28(20)：3352-3359.