心率變異性及高敏C反應(yīng)蛋白與冠狀動脈病變程度及預(yù)后的相關(guān)性研究

虞春雷，李艷志，任利群

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

冠心病發(fā)病率逐年升高，目前其死亡率已躍居全球心血管病死亡率的首位。諸多研究已證實心率變異性(heart rate variability，HRV)、血漿高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等可在一定程度上反映冠心病的嚴(yán)重程度及患者預(yù)后。HRV揭示了冠心病患者心臟電活動不穩(wěn)定性的本質(zhì)，眾多臨床試驗也證實，HRV作為目前唯一無創(chuàng)性定量指標(biāo)用于衡量心臟交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)張力及其平衡狀況，在心肌梗死的惡性心律失常及心臟性猝死等并發(fā)癥方面具有重要而廣泛的臨床應(yīng)用價值[1]。近期研究顯示，血清hs-CRP通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞黏附因子(ICAM)-1和血管細(xì)胞黏附因子(VCAM)等機(jī)制參與動脈病變形成，對心血管事件有良好的預(yù)測價值[2]。本研究旨在探討HRV、血hs-CRP水平與冠狀動脈(簡稱冠脈)病變嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，以及聯(lián)合檢測HRV和血清hs-CRP對評價冠心病高危人群及冠心病患者冠脈病變程度的臨床應(yīng)用價值。

1 對象與方法

1.1 病例選擇

選擇2011年1月至2011年12月于我院住院擬行冠脈造影的306例患者，平均年齡(63.2±9.1)歲，男177例，女129例。有下列情況之一者予以排除：患有先天性心臟病、心包疾病、心肌炎、嚴(yán)重肝腎疾病、血液病、腫瘤、自身免疫性疾病、急性感染性疾病、甲狀腺疾病，動態(tài)心電圖記錄過程中為持續(xù)性心房顫動、心房撲動等非正常竇性心律總時間>1 h而無法進(jìn)行HRV分析者，人工心臟起搏器植入術(shù)后，近期有手術(shù)和(或)外傷史者。

1.2 研究方法

1.2.1 改良Gensini評分標(biāo)準(zhǔn)

按冠脈左前降支、左回旋降支及右冠脈狹窄程度分：無任何異常發(fā)現(xiàn)為0分，1%～24%計為1分，25%～49%計為2分，50%～74%計為3分，75%～99%計為4分，100%計為5分。左主干相應(yīng)狹窄程度計分乘以2，將各狹窄段評分相加即為該患者的總積分。凡造影不能確定病變程度者，均行血管內(nèi)超聲(IVUS)檢查進(jìn)一步明確。

1.2.2 分組

所有入選患者均簽署知情同意書。根據(jù)改良Gensini評分法將入選患者分為4組：Gensini評分(以下簡稱G)=0分的62例為正常組，其余病變組又分輕度組(64例，G<5分)、中度組(92例，5分≤G<10分)及重度組(88例，G≥10分)。

1.2.3 觀察指標(biāo)

患者一般情況以及冠脈造影、24 h動態(tài)心電圖、心臟彩色多普勒超聲、IVUS檢查結(jié)果。

1.2.3.1 實驗室檢查 入選患者均于術(shù)前清晨空腹抽取外周靜脈血5 ml，置于抗凝管內(nèi)，常規(guī)分離血清，檢測肌酐清除率(CCR)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白(ApoA 和ApoB)、脂蛋白a[Lp(a)]、血糖等。免疫散射比濁法測定hs-CRP水平(西門子CRP測定試劑盒為Siemens Healthcare Diagnostics Products Gnbh產(chǎn)品)。

1.2.3.2 HRV檢查方法 采用Philips Holter 1810三導(dǎo)聯(lián)AECG監(jiān)測系統(tǒng)，對所有研究對象行24 h心電信號連續(xù)監(jiān)測，經(jīng)人機(jī)對話方式，去除偽差和干擾，計算機(jī)自動測量、分析和計算得出所有HRV時域分析和頻域分析參數(shù)。HRV時域分析包括SDNN(ms)、SDANN(ms)、rMSSD(ms)、PNN50(%)，HRV頻域分析包括LP(Hz)、HP(Hz)。

1.3 隨訪

對病變組244例患者進(jìn)行定期門診或電話隨訪，隨訪的內(nèi)容為主要不良心腦血管事件(MACCE)發(fā)生的時間和原因，隨訪至少12個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組間一般情況的比較

年齡、性別構(gòu)成、HBP、DM、吸煙、β-受體阻滯劑使用情況、各生化指標(biāo)及LVEF等一般資料在各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1各組一般情況及生化指標(biāo)比較

指 標(biāo)正常組(n=62)輕度組(n=64)中度組(n=92)重度組(n=88)年齡/歲60.1±11.261.2±9.159.5±8.3 63.2±10.2男性/例35 (56.4)38 (59.3) 53 (57.6)51 (57.9)HBP/例39 (62.9)40 (62.5)58 (63.0)58 (62.5)DM/例22 (35.4)22 (34.3)32 (34.8)31 (35.2)吸煙/例21 (33.9)23 (35.9)33 (35.8)32 (36.3)BMI/kg·m-224.8±2.825.3±3.225.8±3.325.9±3.4LVEF/% 64.3±8.263.5±9.963.6±10.464.1±10.9CCR/ml·min-183.6±24.183.2±23.482.2±18.982.9±22.8TC/mmol·L-14.5±1.14.4±1.24.3±1.14.4±1.2TG/mmol·L-11.7±1.21.6±1.11.6±1.01.5±0.9LDL-C/mmol·L-12.9±0.73.1±0.83.2±1.13.3±1.3HDL-C/mmol·L-11.21±0.311.23±0.191.18±0.291.15±0.32LP(a)/mmol·L-12.01±0.372.02±0.352.05±0.432.04±0.39用β-受體阻滯劑/例7 (11.2)90(14.0)13 (14.1)15 (17.0)

注：括號內(nèi)為所占百分比

2.2 不同程度冠脈病變組間HRV時域、頻域指標(biāo)及hs-CRP的比較

病變組hs-CRP均明顯升高，與正常組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，同時輕、中、重度3組間比較差異也均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；SDNN和SDANN參數(shù)在中、重度組均明顯降低，與正常組和輕度組比較差異顯著(P<0.05或P<0.01)，而正常組與輕度組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；隨著冠脈病變程度的加重，rMSSD、PNN50、LP、HP等參數(shù)重度組明顯低于正常組及輕、中度組 (P<0.05或P<0.01)，輕、中度組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表2。

表2各組HRV時域、頻域指標(biāo)及hs-CRP比較

組 別hs-CRP/mg·L-1SDNN/msSDANN/msrMSSD/msPNN50/%LP/HzHP/Hz正常組(n=62)2.66±1.86122.29±26.21106.23±33.2139.23±35.9213.37±8.210.48±0.160.62±0.21輕度組(n=64)3.56±2.82a119.24±23.93102.62±31.2436.89±33.2411.23±6.310.44±0.120.59±0.19中度組(n=92)9.13±2.91bd110.82±22.68ac95.56±27.36ac29.63±23.62a10.01±4.12b0.41±0.11b0.55±0.15a重度組(n=88)13.36±2.89bdf103.12±21.26bdf91.92±25.31bc26.37±22.47bc9.12±2.13bd0.38±0.09bde0.49±0.13bdf

與正常組比較，aP<0.05，bP<0.01； 與輕度組比較，cP<0.05，dP<0.01； 與中度組比較，eP<0.05，fP<0.01

2.3 HRV時域指標(biāo)、頻域指標(biāo)和hs-CRP水平與Gensini評分值的相關(guān)性

Spearman等級相關(guān)分析顯示：hs-CRP隨Gensini評分等級增加而顯著遞增，其他各指標(biāo)均隨Gensini評分等級增加而顯著下降(P<0.05)，見表3。

表3HRV時域、頻域指標(biāo)及hs-CRP與Gensini評分值的Spearman相關(guān)分析

參 數(shù)Gensini評分值r值P值hs-CRP0.6720.012SDNN-0.5670.013SDANN-0.4620.028rMSSD-0.5630.019PNN50-0.4730.025LP-0.4700.020HP-0.5030.017

2.4 MACCE組與非MACCE組冠心病危險因素分析

隨訪期間共17例發(fā)生MACCE，其中：輕度組心絞痛1例，腦卒中1例；中度組心絞痛4例，心肌梗死1例，惡性心律失常1例；重度組心源性猝死1例，心絞痛2例，心肌梗死2例，心力衰竭2例，惡性心律失常2例。MACCE組較無MACCE組HRV及hs-CRP指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

3 討 論

冠心病是由多種危險因素參與的慢性炎癥疾病，如何采用無創(chuàng)性檢查及早預(yù)防和評估，是臨床上亟需解決的難題。許多研究已證實HRV、hs-CRP等可在一定程度上反映冠心病的嚴(yán)重程度及評估患者預(yù)后。目前認(rèn)為HRV發(fā)生的主要機(jī)制是心臟節(jié)律直接受心臟交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重調(diào)節(jié)并相互制約[3]。冠心病患者HRV改變，多表現(xiàn)為交感神經(jīng)張力升高，迷走神經(jīng)張力降低，對心臟的調(diào)節(jié)能力減退，尤其當(dāng)心肌缺血發(fā)生時，惡性心律失常發(fā)生的危險率增加[4]。Ganguly等[5]發(fā)現(xiàn)，冠脈閉塞后，當(dāng)交感神經(jīng)張力亢進(jìn)超過竇房結(jié)起搏細(xì)胞心率調(diào)節(jié)生理范圍時，心率變化幅度反而會明顯縮小，HRV下降。Hayana等[6]報道，在單支、雙支或多支冠脈狹窄病例中，HF呈遞減性降低，并與冠脈病變的嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)。而許宜冠等[7]研究卻顯示，盡管隨冠脈狹窄程度加重，SDNN、SDANN逐漸下降，但僅完全閉塞組下降最明顯。本研究結(jié)果顯示：冠脈病變中、重度組較正常組SDNN、SDANN、PNN50、LP和HP等指標(biāo)降低，重度組降低尤為顯著，相關(guān)性分析顯示HRV時域及頻域指標(biāo)與冠脈病變程度呈負(fù)相關(guān)，提示隨著冠狀動脈狹窄程度的增加，心肌缺血加重將導(dǎo)致迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用抑制更加明顯，而交感神經(jīng)活性則進(jìn)一步活躍，心肌電不穩(wěn)定性明顯增加，可能會增加惡性心律失常的發(fā)生。這一點(diǎn)與Watanabe等[8]研究相類似，通過HRV分析有助于判斷心臟病變的程度和預(yù)后，從而減少惡性心律失常猝死率。

表4MACCE組與非MACCE組冠心病危險因素分析

組 別hs-CRP/mg·L-1SDNN/msSDANN/msrMSSD/msPNN50/%LP/HzHP/Hz無MACCE組(n=227)12.26±1.76109.28±26.1294.16±33.1129.33±26.8211.33±5.420.43±0.110.56±0.18MACCE組(n=17)12.92±1.82108.24±25.9392.92±32.9427.29±23.2410.23±4.310.40±0.100.53±0.14檢驗統(tǒng)計量1.4900.1600.1500.3100.8201.0900.670P值0.1380.8740.8810.7600.4140.2760.502

近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清hs-CRP與冠脈粥樣硬化形成有關(guān)，可用于檢驗心血管低度炎癥狀態(tài)，并對心血管事件有良好的預(yù)測價值[9]。 智宏等[10]研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP水平與冠脈狹窄程度呈正相關(guān)，能較好地反映疾病的嚴(yán)重程度，可作為冠心病新的獨(dú)立預(yù)測因子。高閱春等[11]對677例冠心病患者定期隨訪MACCE和發(fā)生時間，發(fā)現(xiàn)隨著hs-CRP水平升高，冠脈狹窄評分升高，且MACCE發(fā)生率增加，提示hs-CRP水平對冠心病患者的預(yù)后有一定的預(yù)測價值。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，早期冠脈粥樣硬化斑塊中有大量CRP沉積，以新生內(nèi)膜近中膜處明顯，且泡沫細(xì)胞中CRP染色陽性，提示CRP能加重冠脈病變程度[12]。本研究發(fā)現(xiàn)：病變組hs-CRP明顯高于正常對照組，隨Gensini評分值升高，患者h(yuǎn)s-CRP逐漸升高，重度組升高尤為顯著，相關(guān)性分析亦顯示hs-CRP與冠脈病變程度呈正相關(guān)，提示hs-CRP隨冠脈病變程度的增加而升高，有助于預(yù)測冠心病患者的血管病變程度及心血管事件風(fēng)險。然而，在本研究隨訪過程中，冠脈病變組17例發(fā)生MACCE患者與無MACCE患者比較，hs-CRP水平和HRV指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，分析其原因可能與臨床藥物的應(yīng)用、樣本例數(shù)少及隨訪時間較短有關(guān)。

綜上所述，HRV及hs-CRP分別與Gensini評分密切相關(guān)，且具有無創(chuàng)、簡便、費(fèi)用低廉的特點(diǎn)，同時檢測這兩項指標(biāo)，對評價冠心病高危人群及冠心病患者冠脈病變程度可能具有一定的臨床應(yīng)用價值。

[1] THAYER J F，YAMAMOTO S S，BROSSCHOT J F.The relationship of autonomic imbalance，heart rate variability and cardiovascular disease risk factors[J].Int J Cardiol，2010，141(2):122-131．

[2] KOSUGE M，EBINA T，HIBI K，et，al.Value of serial C-reactive protein measurements in non ST-segment elevation acute coronary syndromes[J].Clinal Cardiol，2008，31(9):437-442．

[3] 洪必瑩，何森，陳曉平.心率變異性研究進(jìn)展[J].華西醫(yī)學(xué)，2013，28(4):614-617．

[4] WAHAB A，ZAHEER M S，RABBANI M U，et，al.A study of heart rate variability and QT dispersion in patients of acute ST elevation myocardial infraction[J].Indian Heart J，2009，61(3):261-264．

[5] GANGULY P K，DHALLA K S，SHAO Q，et al.Differential changes in sympathetic activity in left and right ventricles in congestive heart failure after myocardial infarction[J].Am Heart J，1997，133: 340．

[6] HAYANA J，SAKA-KIBARA Y，YAMADA M，et al.Decreased magnitude of heart rate spectral components in coronary artery disease ，its relation to angiographic severity[J].Circulation，1993，88:180-185．

[7] 許宜冠，周勝華，沈向前，等.冠心病患者冠狀動脈病變與心率變異性的關(guān)系[J].心臟雜志，2007，19(5)：578-581．

[8] WATANABE M A，SCHMIDT G.Heart rate turbulence:a five year[J].Heart Rhythm，2004，1(6):732-738．

[9] TARGHER G.High-sensitivity C-reactive protein，obesity，and subclinical atherosclerosis.Implications of JUPITER from the MESA study[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31(1):1251-1252.

[10] 智宏，任利群，劉乃豐，等.冠心病合并代謝綜合征者炎癥因子水平與冠脈病變程度的研究[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2009，28(1):10-12．

[11] 高閱春，李全等.超敏C反映蛋白水平與冠心病嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性研究[J].中國循環(huán)雜志，2012，27(3)：178-181.

[12] YARON G，BRILL A，DASHEVSKY O，et al.C-reactive protein promotes platelet adhersion to endothelial cells:a potential pathway in atherothrombosis[J].Br J Haematol，2006，134(4):426-431．