克唑替尼治療EML4-ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察

王焱 喬蕾 孟春 付志龍 張雪琛

肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一, 其發(fā)病率與死亡率在逐年增加, 其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占85%。傳統(tǒng)的化療方案對(duì)晚期肺癌的療效已達(dá)平臺(tái)期。2011年8月26日美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)克唑替尼(XALKORI)治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因表達(dá)異常的晚期(局部晚期或轉(zhuǎn)移性)NSCLC［1］, 對(duì)肺癌的治療具有里程碑的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院2012年8月～2013年8月共收治30例既往化療失敗的中晚期NSCLC患者, 所有患者均符合以下入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查診斷確診為NSCLC,且ALK基因檢測(cè)均為陽(yáng)性；②年齡40～70歲；③卡氏評(píng)分≥70分；④經(jīng)CT掃描發(fā)現(xiàn)可測(cè)量病灶；⑤肝、腎、心肌、骨髓功能正常；⑥患者的預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月。將所有患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組, 實(shí)驗(yàn)組患者15例, 年齡40～70歲,平均年齡54.7歲；病理類(lèi)型:鱗癌9例, 腺癌6例。對(duì)照組15例, 年齡41～65歲, 平均年齡53.4歲；病理類(lèi)型:鱗癌8例,腺癌7例。兩組患者在性別、年齡、TNM分期、病理類(lèi)型、合并癥、KPS評(píng)分等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法 實(shí)驗(yàn)組患者給予克唑替尼治療, 克唑替尼膠囊250 mg, 口服, 1粒/次, 2次/d, 早晚確定時(shí)間各服1粒,1 d劑量為500 mg；整粒膠囊吞服, 不可嚼碎服用, 不可溶解服用, 不可打開(kāi)膠囊。對(duì)照組給予多西他賽單藥化療, 多西他賽75 mg/m2, 于第1天靜脈滴注, 21 d為1個(gè)治療周期, 化療前1 d給予口服地塞米松8 mg, 2次/d常規(guī)預(yù)處理, 避免患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。治療期間予患者定期復(fù)查血常規(guī), 肝、腎功能。治療2個(gè)周期后, 進(jìn)行影像學(xué)檢查及療效評(píng)價(jià)。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST), 分為完全緩解(CR), 部分緩解(PR), 疾病穩(wěn)定(SD), 疾病進(jìn)展(PD)。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)制定的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)進(jìn)行分級(jí)［2］。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS14.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn), 計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn), P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的對(duì)比 實(shí)驗(yàn)組客觀有效率顯著高于對(duì)照組, 兩組對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 骨髓抑制, 惡心嘔吐, 肝功能異常, 周?chē)窠?jīng)炎, 脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率, 實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；在視覺(jué)效應(yīng), 水腫的發(fā)生率上, 實(shí)驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組(P<0.05), 實(shí)驗(yàn)組發(fā)生不良反應(yīng)的患者在對(duì)癥治療后均緩解并堅(jiān)持完成了治療。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者療效比較(n, %)

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

2.3 兩組患者生存情況比較 治療結(jié)束后每3個(gè)月隨訪1次, 平均隨訪期為15個(gè)月。實(shí)驗(yàn)組患者平均PFS, OS分別為(60±7.6)d, (102.8±14)d；對(duì)照組平均PFS, OS分別為(53.3±7.4)d, (87±4.5)d, 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

NSCLC約占肺癌總數(shù)的85%, 且其多數(shù)在確診時(shí)已經(jīng)為中晚期, 失去手術(shù)及化療機(jī)會(huì), 或經(jīng)以順鉑為主一線標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療失敗, 亦或產(chǎn)生不良反應(yīng)較為強(qiáng)烈, 遂將治療推向二線方案。研究發(fā)現(xiàn), 克唑替尼為ALK/c-MET小分子抑制劑,EML4-ALK陽(yáng)性的NSCLC患者可從治療中獲益, 療效高, 無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng), 毒性反應(yīng)小。而EML4-ALK融合陽(yáng)性的患者,通常表現(xiàn)于年齡<50歲的不吸煙男性, 且腫瘤直徑<30 mm的腺癌, 同時(shí)不伴有EGFR及K-ras基因突變的患者。由此特征初篩出可能的受益人群, 再行EML4-ALK基因檢測(cè)可提高陽(yáng)性率。且EML4-ALK融合基因與EGFR突變的不同存性, 使克唑替尼成為小分子TKI藥物治療失敗患者的新希望?？诉蛱婺嵊糜诙€治療NSCLC與化療相比, 具有更好的療效及安全性, 能否將克唑替尼應(yīng)用于EML4-ALK基因陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療, 有待于大樣本的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確定之。

［1］董江萍.FDA批準(zhǔn)克里唑替尼及其基因測(cè)試法治療晚期非小細(xì)胞肺癌.藥物評(píng)價(jià)研究, 2011, 34(5):402.

［2］王燕, 于舒飛.治療肺癌新藥crizotinib的藥理作用和臨床研究進(jìn)展.中國(guó)新藥雜志, 2011, 20(17):1602-1607.