組蛋白乙?；c缺血性心肌病

黃 艷 盧圣鋒 何蘇云 朱冰梅

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210023)

缺血性心肌病(ICM)是指由于長(zhǎng)期心肌缺血導(dǎo)致心肌局限性或彌漫性纖維化，從而產(chǎn)生心臟收縮和(或)舒張功能受損，引起心臟擴(kuò)大或僵硬、充血性心力衰竭、心律失常等一系列臨床表現(xiàn)的綜合征。隨著全國(guó)人口老齡化程度增加， ICM發(fā)病率、死亡率急劇上升；在美國(guó)約500萬(wàn)心力衰竭患者中，至少有350萬(wàn)左心室收縮、舒張功能不全者系ICM所致，已經(jīng)造成嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔1，2〕。因其機(jī)制尚未完全明確，缺乏特異性的治療手段，一直是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。表觀遺傳學(xué)(Epigenetics)是研究基因核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達(dá)了可遺傳的變化的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科；認(rèn)為遺傳信息主要以DNA甲基化、組蛋白修飾等方式保存，可逆性調(diào)節(jié)真核基因的表達(dá)〔3〕。越來(lái)越多的證據(jù)表明，ICM是一種與遺傳、環(huán)境因素等相關(guān)的疾病。組蛋白乙?；贗CM中的作用越來(lái)越受到重視，通過(guò)組蛋白乙?；负腿ヒ阴；赶嗷プ饔?，在缺血缺氧所致心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維組織增生、廣泛的心肌纖維化中扮演重要角色，這將為ICM的治療提供新的治療靶點(diǎn)，為ICM研究提供新的思路。

1 組蛋白乙?；揎椪{(diào)控基因轉(zhuǎn)錄

1.1組蛋白乙酰化修飾的生物特性 組蛋白乙?；揎検腔谫嚢彼?Lys)殘基N末端的乙?；揎?，是目前研究最多最廣泛的組蛋白修飾形式。組蛋白乙酰化和去乙?；芨淖兒诵◇w周圍的電荷及染色質(zhì)構(gòu)型，當(dāng)染色質(zhì)處于相對(duì)松弛的狀態(tài)，暴露某些轉(zhuǎn)錄因子的識(shí)別位點(diǎn)和結(jié)合平臺(tái)，利于轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合〔1～4〕。組蛋白末端的共價(jià)修飾還構(gòu)成了獨(dú)特的組蛋白密碼，組蛋白的多種修飾方式相互協(xié)同作用，構(gòu)成基因特異性表達(dá)的重要基礎(chǔ)。目前研究組蛋白乙?；揎椀奈稽c(diǎn)較多，主要發(fā)生在H3、H4上，不同的乙酰化修飾位點(diǎn)均為激活基因轉(zhuǎn)錄的作用，組蛋白乙?；?、甲基化修飾共同作用參與轉(zhuǎn)錄的激活與沉默〔5〕(見(jiàn)表1)。

表1 組蛋白修飾和相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用

1.2組蛋白乙?；揎椣嚓P(guān)酶類及相互作用 組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)催化組蛋白和非組蛋白乙?；?，是最早被發(fā)現(xiàn)的與轉(zhuǎn)錄有關(guān)的組蛋白修飾；而組蛋白去乙?；?HDAC)催化組蛋白去乙?；?。HAT和HDAC共同調(diào)節(jié)組蛋白乙酰化水平，是組蛋白修飾最重要的方式，也是調(diào)控基因表達(dá)最主要的驅(qū)動(dòng)力〔6〕，它們各自形成的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合物分別稱為輔助激活因子(CoA)和輔助抑制因子(CoR)。前者可使DNA打開(kāi),組蛋白乙酰化，激活基因轉(zhuǎn)錄；后者可使DNA關(guān)閉，組蛋白去乙?；?，抑制基因轉(zhuǎn)錄，兩者共同作用實(shí)現(xiàn)基因組整體水平的調(diào)控(見(jiàn)圖1〔7〕)。

乙酰化轉(zhuǎn)錄因子活化的結(jié)構(gòu)域招募HATs復(fù)合物，打開(kāi)染色質(zhì)，催化附近的組蛋白乙?；龠M(jìn)基因激活；相反，去乙酰化轉(zhuǎn)錄因子抑制的結(jié)構(gòu)域招募 HDACs復(fù)合物，關(guān)閉染色質(zhì)，催化附近組蛋白去乙?；D(zhuǎn)錄抑制

HAT的主要功能是將乙酰輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白的賴氨酸殘基上，可使核小體組蛋白乙?；?，也可使非組蛋白乙?；?。目前研究發(fā)現(xiàn)，20多種HATs已被鑒定具有內(nèi)源性的A型HATs活性〔8〕(見(jiàn)表2)。

HDAC是一類催化組蛋白的賴氨酸上去乙酰基的酶，在染色質(zhì)固縮和基因調(diào)控上起著關(guān)鍵性的作用。目前已知的HDACs按其同源性分為4類(見(jiàn)表3)。

Ⅰ類和Ⅱ類HDACs的活性可以被共同的抑制劑如曲古抑菌素A和n-丁酸等所抑制；Ⅲ類HDACs對(duì)這些抑制劑不敏感，但其活性可以被煙酰胺(NAM )抑制〔13，14〕。

表2 HATs的分類和主要作用

表3 HDACs分類及主要作用

2 組蛋白乙酰化修飾與ICM

ICM的病理變化發(fā)展過(guò)程中，長(zhǎng)期慢性缺血缺氧導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量生成障礙，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載等病理生理改變引發(fā)心肌細(xì)胞肥大、凋亡、胚胎基因再表達(dá)、胞外基質(zhì)堆積及其組成等變化，導(dǎo)致心肌肥厚、心室重構(gòu)和心臟的舒縮功能障礙。大量研究表明，組蛋白乙?；谛募〖?xì)胞肥大、心衰等心血管疾病過(guò)程中扮演重要角色，直接參與ICM的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程〔15，16〕。

2.1組蛋白乙酰化與肌供氧需氧平衡失調(diào) ICM患者，尤其是充血型ICM，往往伴有多支冠狀動(dòng)脈發(fā)生顯著性粥樣硬化性狹窄，導(dǎo)致長(zhǎng)期的心肌供氧和需氧之間不平衡，隨著病程進(jìn)展出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大、凋亡。最近的研究表明，HDACs抑制劑能抑制缺氧導(dǎo)致的胚胎基因(GATA)4再表達(dá)，減少供需氧失衡導(dǎo)致的血管和心肌損傷，從而保護(hù)缺血心肌細(xì)胞的功能，提示組蛋白乙酰化在控制心臟的基因表達(dá)中具有重要作用〔17〕。此外，HDAC2有可能參與缺氧導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大的機(jī)制，而HDACs抑制劑可抑制心肌細(xì)胞肥大，減少對(duì)心臟的缺血性損傷及其梗死面積，減少心功能受損，延遲心衰的發(fā)作時(shí)間，在心臟重構(gòu)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用〔18，19〕。微小RNA126是HAT/HDAC的缺氧誘導(dǎo)目標(biāo)，在心肌細(xì)胞中的活性可通過(guò)激活細(xì)胞和促進(jìn)血管生成途徑對(duì)缺血缺氧心肌產(chǎn)生保護(hù)作用〔20〕。組蛋白乙?；瘏⑴c胚胎基因再表達(dá)的調(diào)節(jié)，抑制心肌細(xì)胞肥大，還參與缺血缺氧心肌細(xì)胞的激活、心臟血管的生成。

2.2組蛋白乙?；c心肌細(xì)胞能量代謝障礙 ICM病程中伴有心肌細(xì)胞能量代謝障礙，心肌缺血可激活交感神經(jīng)，使心率加快，心肌耗氧量增加，影響肌漿網(wǎng)鈣ATP酶的活性，Ca2+轉(zhuǎn)入肌漿網(wǎng)內(nèi)，加速心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減弱心肌收縮力。當(dāng)心肌缺血缺氧時(shí)，糖酵解變?yōu)槟芰康闹饕獊?lái)源，進(jìn)而引起心肌能量代謝障礙。在心肌細(xì)胞中，叉形頭轉(zhuǎn)錄因子(FOXO3A)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)4在心肌細(xì)胞中參與糖代謝，心肌缺血缺氧引起GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜上，引起能量代謝失衡。SIRT1屬于Ⅲ類HDACs，在缺血心肌能量代謝中參與調(diào)節(jié)內(nèi)分泌信號(hào)，調(diào)節(jié)FOXO3A、GLUT4,同時(shí)調(diào)節(jié)脂代謝相關(guān)的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ、PPARγ共激活因子PGC-1α，進(jìn)而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的能量代謝平衡，在缺血心肌細(xì)胞能量代謝中發(fā)揮重要作用〔21〕。

2.3組蛋白乙酰化與缺血對(duì)心功能和心肌電活動(dòng)的影響 心肌缺血導(dǎo)致部分心肌細(xì)胞壞死，心排血量和每搏量減少，左心室舒張末期容量增加、長(zhǎng)期缺血缺氧可致左心室收縮期容量也增加、心臟擴(kuò)大和心力衰竭。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)及連鎖啟動(dòng)是引發(fā)加劇ICM心室舒縮功能障礙的一項(xiàng)重要機(jī)制。組蛋白乙?；揎椫械蘑耦怘DACs可促進(jìn)心肌肥厚，如HDAC2可在熱休克蛋白70(HSP70)的誘導(dǎo)下被激活，抑制KLFs樣因子4(KLF4)、多磷酸肌醇-5-磷酸酶F(Inpp5f)等基因促使心肌肥大。相反，Ⅱ類HDACs已被證明是通過(guò)抑制心肌特異性轉(zhuǎn)錄因子如MEF2，GATA4和NFAT發(fā)揮抑制心肌肥厚的作用〔22〕。HDAC4、5、7和9 能通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子MEF2誘導(dǎo)下游基因的表達(dá)，其中HDAC4上結(jié)合CaMK的結(jié)構(gòu)域與結(jié)合MEF2 的結(jié)構(gòu)域相互交疊, 使得CaMK可以介導(dǎo)MEF2從HDAC上解離, 這表明HDAC-MEF2復(fù)合物受Ca2+信號(hào)通路中一系列調(diào)節(jié)因子的控制。但是,現(xiàn)在仍不清楚CaMK/HDAC /MEF2信號(hào)通路是否也是心肌細(xì)胞分化所必須的〔23〕。美國(guó)愛(ài)荷華大學(xué)研究已證實(shí)心肌損傷之后，CaMKⅡ可通過(guò)修飾一種特殊的線粒體鈣離子通道來(lái)調(diào)節(jié)鈣離子進(jìn)入線粒體，其活性增加過(guò)大會(huì)增加流進(jìn)線粒體中的鈣離子數(shù)量，而這種鈣離子超載觸發(fā)細(xì)胞死亡〔24〕，心肌功能下降。

ICM病變復(fù)雜多樣化，可影響心肌電活動(dòng)改變心肌細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致胞內(nèi)鈉水潴留。因心肌細(xì)胞內(nèi)無(wú)氧糖酵解的增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)酸中毒、細(xì)胞外出現(xiàn)高鉀，影響心室的除極和復(fù)極，使心臟沖動(dòng)的發(fā)放和傳導(dǎo)出現(xiàn)異常，引起各種心律失常。HDACs的核易位而發(fā)生心肌肥大，導(dǎo)致工作心肌在心肌重構(gòu)中超極化激活環(huán)核苷酸門控4(Hcn4)通道增強(qiáng)子被異位激活，可以使陽(yáng)離子電流增大，導(dǎo)致致死性心律失常發(fā)生，而HDACs抑制劑可激活工作心肌的活動(dòng)〔25〕。HDAC4從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)易位可能會(huì)引發(fā)突觸活動(dòng)；HDAC3受維甲酸和甲狀腺沉默調(diào)解員激素受體(SMRT)和核受體輔阻遏(N-COR)影響，可促使HDACs發(fā)生核異位，激活Hcn4通道增強(qiáng)子，引起 K+、Ca2+、Na+等陽(yáng)離子電流變化〔26,27〕，從而導(dǎo)致各種心律失常。

2.4組蛋白乙?；c血管內(nèi)皮功能失調(diào) ICM血管內(nèi)皮產(chǎn)生和釋放的內(nèi)源性血管舒張因子一氧化氮(NO)及前列腺素(PGI2)減少，而強(qiáng)有力的縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素及血管緊張素Ⅱ的分泌增多。內(nèi)皮祖細(xì)胞通過(guò)VEGF/PI3K/Akt信號(hào)通路分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，從而激活HDAC3，HDAC3介導(dǎo)p53蛋白去乙?；图せ頿21。如HDAC3被阻斷，通過(guò)PI3K-AKT信號(hào)通路下調(diào)VCAM-1在EC中的表達(dá)，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)的形態(tài)與存活〔28〕。Ⅱ類HDACs作為調(diào)節(jié)心血管疾病的關(guān)鍵因素，可抑制MEF2的表達(dá)，激活雌激素受體α(ERα)的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)病理性心肌重塑。其中HDAC5、9可上調(diào)ER靶基因的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子α(VEGFα)的表達(dá)，促進(jìn)部分梗死區(qū)域的血管生成，從而達(dá)到保護(hù)缺血心肌的作用〔29〕。白藜蘆醇-Sirt1-Foxo1調(diào)控通路具有保護(hù)缺氧心肌的作用，Sirt1負(fù)性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Foxo1的轉(zhuǎn)錄活性，其下游基因Bim、p27的表達(dá)被調(diào)控，抑制血管內(nèi)皮發(fā)展。Sirt1內(nèi)皮特異過(guò)表達(dá)可激活一氧化氮合成酶(eNOS)的轉(zhuǎn)錄，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞依賴性主動(dòng)脈舒張功能，使心肌細(xì)胞的細(xì)胞周期變長(zhǎng)，減少心肌細(xì)胞的凋亡〔30〕。

3 小結(jié)與展望

ICM是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，發(fā)病機(jī)制涉及心肌供氧需氧平衡失調(diào)、心肌細(xì)胞能量代謝障礙、缺血對(duì)心功能和心肌電活動(dòng)的影響、血管內(nèi)皮功能失調(diào)等。組蛋白乙?；谀孓D(zhuǎn)ICM中扮演重要角色，HDACs廣泛參與疾病的發(fā)生發(fā)展，調(diào)控心肌供需氧平衡、能量代謝、血管內(nèi)皮功能等多個(gè)方面。ICM的基本病因是冠狀動(dòng)脈動(dòng)力性和(或)阻力性因素引起的冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞性病變，是一種受多種因素影響的疾病，如高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、肥胖癥等危險(xiǎn)因素。Ⅰ類去乙?；窰DAC1、2、3均可上調(diào)促炎介質(zhì)的表達(dá)，心臟肥大基因和胚胎期基因活化；HDAC8上調(diào)可促心肌肥厚標(biāo)志性基因心房利鈉肽(ANF)，參與高血壓發(fā)病，促進(jìn)心肌肥厚發(fā)展〔31，32〕。Ⅲ類去乙?；傅腟irt1參與高密度脂蛋白(HDL) 的合成，改變膽固醇的運(yùn)輸，從而降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)；Sirt1 刺激胰腺分泌胰島素影響血糖代謝，減少了肝臟葡萄糖生成量，有效改善葡萄糖耐量，與胰島素抵抗相關(guān)〔33，34〕，可見(jiàn)組蛋白乙?；揎椗cICM密切相關(guān)，值得深入研究。

除此之外，ICM還與環(huán)境因素等相關(guān)，且同時(shí)受飲食、衰老和遺傳等多因素的影響，增加了疾病診療的復(fù)雜性。研究表明，組蛋白乙?；?、DNA甲基化、組蛋白甲基化和磷酸化等常常共價(jià)修飾，故在研究組蛋白乙?；揎椗cICM時(shí)，也應(yīng)充分結(jié)合其他表觀遺傳修飾調(diào)控機(jī)制進(jìn)行研究。通過(guò)研究以組蛋白乙?；癁榇淼谋碛^遺傳調(diào)控，能很好地闡釋ICM的發(fā)病機(jī)制，開(kāi)發(fā)更有效的治療用藥。最新研究發(fā)現(xiàn)H3K27去甲基化酶UTX在小鼠心臟發(fā)育過(guò)程中扮演十分重要的角色〔34，35〕，這對(duì)表觀遺傳學(xué)在心血管疾病研究領(lǐng)域的應(yīng)用有著積極的推動(dòng)作用，如HDACs抑制劑將為臨床提供針對(duì)性預(yù)防和新的治療靶點(diǎn)〔23〕。中醫(yī)藥能有效預(yù)防和改善ICM，而且以組蛋白乙?；癁榇淼谋碛^遺傳標(biāo)記物為靶點(diǎn)篩選相應(yīng)藥物有效成分，也將是一個(gè)新的研究方向，值得深入研究探索〔36〕。

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