氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合質子泵抑制劑治療上腹痛綜合征的療效觀察

趙 威 張莉莉 鄧寶茹 鄭忠青 俞清翔 王邦茂

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化內科(300052)

功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)臨床常見，嚴重影響患者生活質量。根據(jù)羅馬Ⅲ標準，F(xiàn)D可分為餐后不適綜合征(PDS)以及上腹痛綜合征(epigastric pain syndrome, EPS)[1]。FD的傳統(tǒng)藥物治療包括抑酸劑和促動力劑，但由于部分患者存在精神情緒異常，療效并不令人十分滿意。近年抗焦慮、抑郁藥物在FD治療中的作用逐漸引起重視。本研究通過給予EPS患者氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合埃索美拉唑治療，旨在探討其對EPS的治療作用。

對象與方法

一、研究方法

納入2012年3～9月天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化科收治的主要表現(xiàn)為上腹疼痛或燒灼感的患者，癥狀符合FD-EPS羅馬Ⅲ診斷標準[1]。納入標準：綜合醫(yī)院焦慮抑郁情緒測定表(HAD)評分[2]為8～15分；患者年齡為18～65歲。排除標準：嚴重精神心理疾病者；重大器質性病變者；對研究藥物有過敏史；酒精或藥物濫用史；嚴重心臟疾病如心肌梗死恢復早期，束支傳導阻滯；未經(jīng)治療的窄角性青光眼；高度興奮的患者；近2周內服用過質子泵抑制劑的患者；急性酒精、巴比妥類藥物和阿片中毒；妊娠、哺乳期患者。曾經(jīng)或正在服用抗焦慮、抑郁藥物的患者應渡過清洗期(清洗所需時間為藥物半衰期×5)。本研究獲得天津醫(yī)科大學倫理委員會批準，所有入組患者均簽署知情同意書。

二、研究方法

1. 分組：根據(jù)入組順序隨機分為治療組和對照組。對照組患者服用埃索美拉唑(商品名：耐信，阿斯利康)40 mg qd(早餐前)；治療組患者服用埃索美拉唑40 mg qd(早餐前)聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片(商品名：黛力新，丹麥靈北制藥有限公司)1片bid(早餐和午餐后)。療程均為8周，每2周復診一次，分別于入組時、治療第4周末和第8周末評估患者各項指標。

2. 觀察指標：FD-EPS癥狀嚴重程度：0分：無癥狀；1分：患者經(jīng)提醒方能回憶起有癥狀出現(xiàn)；2分：有癥狀主訴，但不影響日常生活；3分：癥狀影響日常生活。癥狀出現(xiàn)頻率按1周內出現(xiàn)的天數(shù)計算。1周內各癥狀評分等于癥狀嚴重程度計分與癥狀出現(xiàn)頻率之積。1周內總癥狀評分等于各癥狀評分之和[3]。以減分率評估治療的有效率，減分率(%)=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。減分率<50%為治療無效，≥50%為治療有效。采用HAD評分[2]和匹茲堡睡眠質量指數(shù)(PSQI)[4]分別評估患者的情緒障礙和睡眠質量。

三、統(tǒng)計學分析

結 果

一、一般情況

在規(guī)定的研究期間，共納入58例確診為EPS的患者，其中男17例，女41例，平均年齡(48.4±10.8)歲。58例EPS患者隨機分為治療組31例和對照組27例，兩組年齡差異無統(tǒng)計學意義，治療組女性患者較多見(見表1)。

表1 治療組和對照組基線特征

二、癥狀評分的改變

治療組患者基線癥狀評分與對照組無明顯差異(14.71±4.45對14.89±3.25，P=0.86)。治療第4周末和第8周末，治療組和對照組癥狀評分較基線均明顯下降(P=0.00)，且治療組癥狀評分又顯著低于相同時間點對照組(P=0.02，P=0.00)(見圖1)。治療組第8周末癥狀評分變化值顯著高于對照組(P=0.02)(見圖2)。

治療第4周末，治療組和對照組的治療有效率分別為41.9%(13/31)和37.0%(10/27)，組間相比無明顯差異(P=0.13)；治療第8周末，兩組的治療有效率分別為83.9%(26/31)和63.0%(17/27)，治療組有效率顯著高于對照組(P=0.02)。

圖1 兩組FD-EPS癥狀評分比較

圖2 兩組FD-EPS癥狀評分變化值比較

三、焦慮抑郁狀態(tài)以及睡眠質量的改變

治療組和對照組患者基線焦慮抑郁狀態(tài)和睡眠質量均無明顯差異。治療第4周末和第8周末，治療組和對照組焦慮和抑郁指數(shù)較基線均明顯降低(P<0.01)，且治療組治療第4、8周末焦慮指數(shù)又顯著低于相同時間點對照組(P<0.01)，第8周末抑郁指數(shù)顯著低于對照組(P<0.05)。治療第4周末和第8周末，治療組和對照組睡眠質量均顯著高于基線(P<0.01)，而兩組間無明顯差異(見表2)。

表2 氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合質子泵抑制劑對FD-EPS患者情緒狀態(tài)和睡眠質量的影響

*與同組基線比較，P<0.01；與同時間點對照組比較，△P<0.05，#P<0.01

四、不良反應

治療過程中，兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯藥物的不良反應，治療組8例患者治療早期發(fā)生失眠，加用阿普唑侖片(北京益民藥業(yè)有限公司)5 mg qn后好轉，繼續(xù)用藥至療程結束，另有2例患者出現(xiàn)口干，未停藥，用藥2周后自行消失，所有患者均完成治療。對照組無新發(fā)失眠者，無口干等不良反應。

討 論

FD是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，社區(qū)患病率高達20%～30%，多數(shù)患者生活質量低下[5]。臨床多采用抑酸劑和促動力劑治療FD。近來發(fā)現(xiàn)部分FD患者伴有焦慮、抑郁狀態(tài)，目前抗焦慮、抑郁藥物對FD的治療作用逐漸受到臨床關注。盡管多項研究表明抗焦慮、抑郁藥物有助于治療FD[6-7]，但仍缺乏確切證據(jù)支持[8]。

Hashash等[6]的隨機對照研究納入了抑酸治療和幽門螺桿菌根除失敗且無焦慮抑郁的FD患者，結果顯示單用氟哌噻噸美利曲辛治療8周的有效率達73.9%，低于本研究中氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合質子泵抑制劑治療8周的有效率(83.9%)，導致該結果的可能原因如下：①既往研究排除了合并焦慮、抑郁的患者，本研究則納入了伴有輕中度焦慮、抑郁的患者，這部分患者可能對氟哌噻噸美利曲辛更敏感。②既往研究未區(qū)分FD亞型，而EPS患者內臟高敏感以及合并焦慮、抑郁的情況可能更為突出。③聯(lián)合應用氟哌噻噸美利曲辛和質子泵抑制劑的療效可能優(yōu)于單藥治療。

抑酸治療是EPS治療的基礎，Hsu等[9]的平行、隨機對照研究發(fā)現(xiàn)質子泵抑制劑治療2周對FD的有效率達50.6%，且對FD各亞型的療效無明顯差異。本研究發(fā)現(xiàn)單純質子泵抑制劑即可有效緩解EPS癥狀，且隨著癥狀的好轉，EPS患者的焦慮、抑郁狀態(tài)和睡眠質量均明顯改善，但治療4周的有效率低于既往結果[9]，療程延長至8周后有效率明顯提高，聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛抗焦慮、抑郁治療后有效率提高更顯著，且對焦慮、抑郁狀態(tài)和睡眠質量的改善更為明顯。提示雖然抑酸治療對EPS的療效肯定，但所需療程較長，對合并焦慮、抑郁狀態(tài)的EPS患者聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛可能是更為合理的選擇。本研究采用專業(yè)的PSQI評估治療過程中兩組睡眠質量的差異，發(fā)現(xiàn)單純質子泵抑制劑治療也可改善睡眠質量，聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛后睡眠質量并無明顯改善。故睡眠質量的改善可能是FD癥狀改善的結果。

氟哌噻噸美利曲辛既可作用于突觸前膜多巴胺(D2受體)，促進多巴胺的合成和釋放，增加突觸間隙中多巴胺含量，還可抑制突觸前膜對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取作用，提高突觸間隙單胺類遞質含量，從而發(fā)揮協(xié)同抗焦慮、抑郁的作用，且兩種組分的不良反應可相互拮抗，故療效確切、不良反應輕。本研究中除少部分患者出現(xiàn)失眠以及輕微口干外并未發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，與既往報道一致[6]。

目前，抗焦慮抑郁治療FD尚無共識意見，各研究多采用抗焦慮、抑郁藥物聯(lián)合抑酸劑和(或)促動力劑治療FD。本研究提示氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合質子泵抑制劑可有效緩解EPS癥狀的同時明顯改善焦慮、抑郁狀態(tài)以及睡眠質量，且不良反應較輕，可能是一種比較有前途的治療方法，但今后需進一步擴大樣本量，并評估氟哌噻噸美利曲辛對EPS內臟敏感性以及重疊癥狀的影響以提供進一步證據(jù)。

1 Drossman DA. 羅馬Ⅲ: 功能性胃腸病[M]. 柯美云, 方秀才譯. 第3版. 北京: 科學出版社, 2008: 378.

2 Zigmond AS, Snaith RP.The hospital anxiety and depression scale[J]. Acta Psychiatr Scand, 1983, 67 (6): 361-370.

3 季潔如, 高瑋, 許平, 等. 莫沙必利治療餐后不適綜合征和上腹痛綜合征隨機、雙盲、安慰劑對照研究[J]. 胃腸病學, 2008, 13 (11): 655-658.

4 Buysse DJ, Reynolds CF 3rd, Monk TH, et al. Quantification of subjective sleep quality in healthy elderly men and women using the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)[J]. Sleep, 1991, 14 (4): 331-338.

5 Jones RH, Lydeard SE, Hobbs FD, et al. Dyspepsia in England and Scotland[J]. Gut, 1990, 31 (4): 401-405.

6 Hashash JG, Abdul-Baki H, Azar C, et al. Clinical trial: a randomized controlled cross-over study of flupenthixol + melitracen in functional dyspepsia[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 27 (11): 1148-1155.

7 朱麗明, 常敏, 黃丹, 等. 米氮平治療功能性消化不良療效評價[J]. 臨床消化病雜志, 2011, 23 (2): 71-72, 83.

8 Tack J, Janssen P. Emerging drugs for functional dyspepsia[J]. Expert Opin Emerg Drugs, 2011, 16 (2): 283-292.

9 Hsu YC, Liou JM, Yang TH, et al. Proton pump inhibitor versus prokinetic therapy in patients with functional dyspepsia: is therapeutic response predicted by Rome Ⅲ subgroups[J]? J Gastroenterol, 2011, 46 (2): 183-190.