國產(chǎn)伊曲康唑在中國10年的應(yīng)用

聶舒 朱紅梅 溫海

(上海長征醫(yī)院皮膚病與真菌病研究所全軍真菌病重點實驗室第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院皮膚科，上海 200003)

真菌感染一直是困擾臨床醫(yī)師及患者的問題，現(xiàn)有的抗真菌藥物除經(jīng)典外用藥如水楊酸、雷瑣辛、碘劑、硫黃等外，還有灰黃霉素、制霉菌素、兩性霉素B、唑類藥物、氟胞嘧啶、丙烯胺衍生物等。其中，伊曲康唑(ICZ)是一種三唑類抗真菌藥物。本藥是對酮康唑結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造后獲得的，主要作用于真菌細(xì)胞膜上的關(guān)鍵酶麥角固醇合成酶而發(fā)揮抗真菌作用［1］。美扶作為伊曲康唑的國產(chǎn)制劑自2000年上市以來，已廣泛用于各種淺深部真菌病及真菌相關(guān)疾病的治療，其確切的療效、低廉的治療價格，為臨床醫(yī)師和患者都帶來了更好的選擇。本文就近10年來美扶在中國的應(yīng)用進(jìn)行綜述，為國產(chǎn)伊曲康唑 (美扶)在國內(nèi)臨床規(guī)范、合理應(yīng)用提供循證學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源

以檢索式“國產(chǎn)伊曲康唑*Date:2003-2013”，在中國知網(wǎng) (CNKI)、萬方數(shù)據(jù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)總共檢索到104篇 (分別為26、46、32篇)。排除重復(fù)、與“國產(chǎn)伊曲康唑”或“美扶”應(yīng)用無關(guān)的文章，最后整理收集到48篇文獻(xiàn)(詳見參考文獻(xiàn))。文獻(xiàn)主要為臨床病例回顧，僅有2篇文獻(xiàn)為基礎(chǔ)研究。其中，《中國麻風(fēng)皮膚病雜志》11篇文獻(xiàn)，《中國真菌學(xué)雜志》10篇文獻(xiàn)，《臨床皮膚科雜志》5篇，《世界感染雜志》3篇，《中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志》、《皮膚病與性病雜志》、《醫(yī)學(xué)信息》各2篇，余下13篇分布于其他13種雜志上。

1.2 方法

系統(tǒng)回顧10 a文獻(xiàn)，就國產(chǎn)伊曲康唑基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用現(xiàn)況以及相關(guān)不良反應(yīng)3個方面進(jìn)行分析整理，采用Cochrane系統(tǒng)評價推薦使用的“推薦分級的評價、制定與評估 (Grades of Recommendation，Assessment，Development and Evaluation)”標(biāo)準(zhǔn)，即GRADE標(biāo)準(zhǔn)，評價文獻(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量。

2 結(jié) 果

2.1 基礎(chǔ)研究概述

基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)總計2篇，GRADE分級均為高級證據(jù)的隨機對照試驗。2000年美扶上市前，傅強等［2］按設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)招募18名健康成年男性受試者，采用隨機交叉分組自身對照試驗設(shè)計，分別于標(biāo)準(zhǔn)早餐后5 min口服200 mg單劑量受試和對照制劑并采集72 h內(nèi)動態(tài)血標(biāo)本;用改進(jìn)的HPLC測定血清中藥物濃度并計算相關(guān)參數(shù)tmax、cmax、AUC和t1/2等。按新藥審評標(biāo)準(zhǔn)對AUC和cmax進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗，認(rèn)為國產(chǎn)伊曲康唑膠囊劑(美扶)相對進(jìn)口斯皮仁諾膠囊的生物利用度為102.27%，美扶與同類進(jìn)口產(chǎn)品為等效制劑。上市后，相關(guān)基礎(chǔ)研究較少報道。2004年，孔玲等［3］選用24只家兔雙眼配對對照設(shè)計，將來自中國醫(yī)科院皮膚病醫(yī)院真菌科的茄病鐮刀菌(B24)、串珠鐮刀菌 (B36)、煙曲霉 (A1)、白念珠菌 (C1D)，制成濃度2 500萬/mL菌液，用結(jié)膜針頭構(gòu)建動物真菌性角膜炎模型，左眼為實驗組(自制的國產(chǎn)伊曲康唑眼藥水及眼膏)，右眼為對照組(生理鹽水及眼膏基質(zhì))。用藥各組均療效明顯，平均茄病鐮刀菌組治療8.5 d、串珠鐮刀菌組3 d、煙曲霉組7 d、白念珠菌組9 d開始好轉(zhuǎn)。治療眼和對照眼比較，茄病鐮刀菌組、串珠鐮刀菌組平均提前8.5或7 d治愈。煙曲霉組、白念珠菌組因有惡化趨勢均增加美扶1片/d口服，平均提前15 d及5 d治愈，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。將用藥后的房水用反相高效液相色譜法 (HPLC)進(jìn)行定量測定，2%ICZ滴眼后不同時間測定的房水中的藥物濃度，30 min時達(dá)到最高值1.36 mg/L，然后緩慢下降，至120 min時為0.2 mg/L，局部單次點眼獲得的房水濃度低于對大多數(shù)真菌的最低抑菌濃度，提示單獨單次點眼不能治療真菌性眼內(nèi)炎，應(yīng)配合系統(tǒng)用藥，并改進(jìn)配方以增加藥物眼內(nèi)穿透力及增加點眼次數(shù)。

2.2 臨床應(yīng)用概述

國產(chǎn)伊曲康唑(美扶)為廣譜抗真菌藥物，對252種6 113株真菌進(jìn)行評估，大多數(shù)人類致病菌都對伊曲康唑高度敏感，伊曲康唑濃度為0.01 μg/mL時，能完全抑制大多數(shù)菌株，對曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、孢子絲菌、副球孢子菌和著色芽生菌所致的深部真菌感染亦有效。近10 a來學(xué)者報道的美扶臨床應(yīng)用主要集中于生殖器念珠菌感染、甲真菌病、手足體股癬、花斑癬、頭癬、糠秕孢子菌性毛囊炎 (馬拉色菌毛囊炎)、頭皮脂溢性皮炎、小兒皮膚真菌感染和真菌性眼炎(文獻(xiàn)分布詳見圖1，具體病例數(shù)及有效率詳見表1及圖2)。目前國產(chǎn)伊曲康唑 (美扶)相關(guān)報道的臨床應(yīng)用主要集中在淺部真菌病上，伊曲康唑在孢子絲菌?。?-6］、隱球菌感染、預(yù)防血液腫瘤患者白細(xì)胞減少期并發(fā)真菌感染［7］等方面的應(yīng)用時有報道，此方面的美扶未見相關(guān)臨床應(yīng)用實例佐證，值得進(jìn)一步探討。

表1 疾病例數(shù)及有效率(或治愈率)Tab.1 Case No.of Disease ＆ Effective Rate/Curative Rate

手足癬和體股癬 關(guān)于手足癬和體股癬的文獻(xiàn)共計 10 篇［8-17］。其中 3 篇［11-12，17］為中級證據(jù)的病例對照試驗，實驗組多采用口服美扶200 mg，1次/d，連服14 d，餐中或餐后即服，僅1篇體股癬采用口服美扶200 mg，1次/d，連服7 d，餐中或餐后即服;對照組均采用進(jìn)口伊曲康唑 (斯皮仁諾)，用法同實驗組。治療組總計手足癬患者138例，治愈107例，顯效18例，總有效率為90.57%，體股癬111例，治愈93例，顯效18例，總有效率100.00%;與對照組比較P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為美扶與斯皮仁諾治療手足體股癬有相似的臨床療效。余下7篇為低級證據(jù)的觀察性研究，均采用手足癬組口服美扶200 mg，2次/d，連服7 d，餐中或餐后即服;體股癬組口服美扶200 mg，1次/d，連服7 d，餐中或餐后即服。10篇文獻(xiàn)共計治療手、足癬451例，治愈258例，顯效152例，治療3周后痊愈率為45.15% ～80%，總?cè)蕿?7.20%，有效率為80.65% ～94.50%，總有效率為90.91%。共計治療體股癬474例，治愈227例，顯效125例，治愈率為29.33% ～86.96%，總治愈率為69.20%，顯效率90.32% ～100.00%，總顯效率為95.57%。大部分研究對真菌學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行了初略的統(tǒng)計，3周后真菌清除率88.10% ～100%。章強強等人的多中心開放研究報道了153例手足體股癬患者治療前真菌培養(yǎng)的結(jié)果，紅色毛癬菌76例、須癬毛癬菌24例、石膏樣小孢子菌2例、羊毛狀小孢子菌4例、絮狀表皮癬菌5例、白念珠菌及其他念珠菌24例、紫色毛癬菌3例，培養(yǎng)陽性率為90.20%。有學(xué)者［8］采用美扶聯(lián)合外用萘替芬酮康唑乳膏治療23例泛發(fā)型體癬，治愈率達(dá)94.42%，有效率為100.00%，真菌清除率100.00%，提示聯(lián)合局部外用用藥可提高療效。

花斑癬 關(guān)于花斑癬的文獻(xiàn)共計6篇［10-11，14，17-19］，其中 1 篇［18］為高級證據(jù)的隨機病例對照研究，實驗組美扶 200 mg，2次/d，7 d，餐中或餐后即服給藥，采取空白對照，兩組均皮損處外用藥(2%酮康唑洗劑)，2～3次/d。實驗組治療患者200例，治愈182例，顯效11例，總有效率為96.5%，隨訪復(fù)發(fā)率為1.05%，與對照組有效率、復(fù)發(fā)率相比，P＜0.005，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用可提高花斑癬治療的有效率，降低復(fù)發(fā)率。其中3篇為為中級證據(jù)的病例對照試驗，均采用實驗組美扶200 mg，1 次/d，14 d，餐中或餐后即服給藥，對照組予以進(jìn)口伊曲康唑 (斯皮仁諾)，用法同實驗組。實驗組共治療患者57例，治愈42例，顯效8例，總有效率為87.72%;與對照組相比較P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為美扶與斯皮仁諾治療花斑癬有相似的臨床療效。余下3篇為低等證據(jù)的觀察性研究，6篇文獻(xiàn)共治療340例，治愈279例，顯效37例，治愈率為65.22% ～91.00%，總?cè)?2.06%，總有效率為92.94%。

糠秕孢子菌性毛囊炎 關(guān)于糠秕孢子菌性毛囊炎的文獻(xiàn)共計 5 篇［14，17，20-22］，所有研究均采用美扶200 mg，1 次/d，7 d，餐中或餐后即服給藥，部分研究［20-22］采用系統(tǒng)用藥聯(lián)合外用藥物。其中2篇為高級證據(jù)的隨機對照研究，單療程單用美扶共治療89例，共治愈37例，顯效27例，總有效率為71.91%，隨訪復(fù)發(fā)率28.00%，多療程間斷給藥組［21］完成療程后治愈率100.00%，12個月后隨訪復(fù)發(fā)率為4.34%，認(rèn)為多療程間斷給藥可以有效的提高有效率，降低復(fù)發(fā)率;聯(lián)合聯(lián)苯芐唑組［20］可提高療效。2篇為中級證據(jù)的病例對照研究，1篇為低級證據(jù)的觀察性研究，5篇文獻(xiàn)單療程單用美扶共治療患者114例，治愈51例，顯效30例，有效率為70.40% ～87.50%，總有效率為 71.05%。有研究認(rèn)為美扶聯(lián)合復(fù)方硫磺洗劑(醫(yī)院自制)優(yōu)效于常規(guī)單用聯(lián)苯芐唑乳膏局部外用［22］，單用美扶組等效于單用斯皮仁諾組［14］。單純美扶系統(tǒng)用藥與常規(guī)單用外用抗真菌藥物療效比較未見研究，但由不同學(xué)者研究結(jié)果提示單純美扶系統(tǒng)用藥優(yōu)于單純外用抗真菌乳膏。

頭癬 關(guān)于頭癬的文獻(xiàn)共計 2 篇［4，23］，1 篇為高級證據(jù)的隨機對照研究，1篇為極低級證據(jù)的病例報道。由于研究對象多為兒童，需調(diào)整給藥劑量:患兒體重 ＜20 kg者，5 mg/kg·d，體重20～40 kg者給予100 mg/d，體重＞40 kg者給予200 mg/d，分兩次于餐后即服，連續(xù)服用6周。為減輕瘢痕形成和類癥反應(yīng)予口服小劑量皮質(zhì)類固醇激素和抗生素治療1周，局部外用10%硫磺軟膏，并每日使用自制硫磺洗發(fā)漿洗頭，每周理發(fā)并消毒帽子、枕巾等物品。隨機對照研究［23］對比了美扶組與斯皮仁諾組，認(rèn)為停藥2周后痊愈率(均為 80.00%)、有效率 (95.00% 與 96.70%)及真菌清除率 (95.00%與96.70%)、不良反應(yīng)發(fā)生率(0與7.50%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，兩藥在治療兒童頭癬有相似的臨床療效。取治療前皮損處病發(fā)進(jìn)行真菌鏡檢，全部病例均為陽性。真菌培養(yǎng)顯示，治療組中犬小孢子菌18例、石膏樣小孢子菌9例、紫色毛癬菌5例、須癬毛癬菌3例、斷發(fā)毛癬菌3例、紅色毛癬菌2例;對照組中犬小孢子菌12例、石膏樣小孢子菌7例、紫色毛癬菌5例、須癬毛癬菌3例、斷發(fā)毛癬菌2例、紅色毛癬菌1例。研究未對治療后未清除的真菌進(jìn)行培養(yǎng)鑒定，值得進(jìn)一步完善。另有2例須癬毛癬菌所致膿癬采用美扶聯(lián)合局部外用抗真菌藥物治療，效果滿意［4］。

甲真菌病 關(guān)于甲真菌病的文獻(xiàn)共計6篇［24-29］，所有患者均采用間歇沖擊療法，服藥7 d，2次/d，每次200 mg，餐中或餐后口服，停藥21 d為1個療程，指甲真菌病患者服藥2個療程(個別研究［27］予以指甲真菌病患者3個療程)，趾甲真菌病患者服藥3個療程，同時患有指、趾甲真菌病者按趾甲真菌病服藥方案進(jìn)行服藥。其中1篇［25］為高級證據(jù)的隨機盲法多中心對照設(shè)計，研究者對美扶與斯皮仁諾治療甲真菌病的臨床療效進(jìn)行比較，共治療指甲32例，痊愈24例，治愈率75.00%，趾甲 34例，痊愈 21例，治愈率 61.76%，與對照組比較P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為美扶與斯皮仁諾治療手足體股癬有相似的臨床療效。2篇為中級證據(jù)的隨機對照設(shè)計研究，研究者比較美扶與氟康唑［26］、斯皮仁諾［28］治療甲真菌病療效，認(rèn)為美扶優(yōu)效于氟康唑，等效于斯皮仁諾，其中可能的原因是氟康唑劑量不足，未達(dá)400 mg/次，大劑量藥物毒副作用不可忽視。6篇文獻(xiàn)共治療指甲真菌病患者194例，其中采用2療程法的171例，3療程法的23例。24周后觀察療效發(fā)現(xiàn)，2療程法共治愈患者135例，治愈率為54.80% ～94.1%，總治愈率為 78.95%;3 療程法共治愈患者19例，治愈率為82.60%;真菌清除率為86.70% ～100.00%。治療趾甲真菌病患者344例，治愈275例，治愈率為54.35% ～90.8%，總治愈率為 79.94%;真菌清除率 84.70% ～96.88%。筆者采用χ2檢驗比較指甲真菌病2個月療法和3個月療法，得出χ2=154.64，P=0.98＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮不同研究間誤差，以及3個療程組樣本量較少，存在抽樣誤差等因素，僅提示對于指甲真菌病2個療程與3個療程療效可能無差異。

生殖器念珠菌病 關(guān)于生殖器真菌感染的文獻(xiàn)共計 21 篇［14，30-49］，包括念珠菌性外陰陰道炎(17篇，其中14篇為中級證據(jù)的隨機對照設(shè)計，3篇為低級證據(jù)的觀察性研究)、男性念珠菌尿道炎(2篇，均為極低級證據(jù)的觀察性研究)、男性念珠菌包皮龜頭炎(2篇，1篇為中級證據(jù)的隨機對照設(shè)計研究，1篇為極低級證據(jù)的觀察性研究)。共計治療念珠菌性外陰陰道炎患者2 260例，多數(shù)學(xué)者選用常用的7 d療法。其中9篇中級證據(jù)的隨機對照設(shè)計研究［30-38］對復(fù)發(fā)性念珠菌性外陰陰道炎(1 a發(fā)生4次或4次以上的陰道念珠菌感染)研究，共治療患者1 803例 (研究有詳細(xì)數(shù)據(jù)總計1 358例)，共計治愈1 281例，好轉(zhuǎn)40例，治愈率為81.60% ～100.00%，總治愈率為94.32%，有效率為97.27%(大部分研究采用短期治療后3～6個月的維持治療，部分研究聯(lián)合局部外用抗真菌栓劑，數(shù)據(jù)均為為完成全部療程后)。與既往藥物比較，研究者認(rèn)為在本病的治療中，等劑量同療程，美扶與斯皮仁諾等效［39］，美扶與氟康唑等效，長期療效優(yōu)于氟康唑［40］，也有研究認(rèn)為美扶優(yōu)效于氟康唑［41］。對于某些特殊人群，如性病后念珠菌性外因陰道炎［42］、合并細(xì)菌性陰道炎的外陰陰道炎［43］以及某些基礎(chǔ)疾病下嚴(yán)重的外陰陰道炎［44］，美扶均有較好的療效，但是需要更長的療程，合適的外用藥物(如凱妮汀、婦康栓)。男性念珠菌病，主要為念珠菌性包皮龜頭炎［48-49］和念珠菌性尿道炎［46-47］。念珠菌性包皮龜頭炎多采用美扶200 mg，1 次/d，7 d，聯(lián)合外用1%布替萘芬乳膏、強力碘溶液，共治療146例，治愈98例，顯效36例，總有效率91.78%。報道的念珠菌性尿道炎多采用美扶200 mg，1～2次/d，5～7 d，共治療 263例，痊愈213例，痊愈率為74.6% ～96.2%，總?cè)蕿?0.99%，延遲療程可提高治愈率。

頭皮脂溢性皮炎 關(guān)于頭皮脂溢性皮炎的文獻(xiàn)共合計2篇［50-51］。1篇為高級證據(jù)的隨機對照設(shè)計研究，實驗組采用口服美扶200 mg，每日于中餐中或餐后立即服用，第1個月連服1周，第2、3個月僅服前2 d，共3個月，同時外用2%酮康唑洗劑，每周2次，共3個月;外用0.025%氯氟舒松溶液.用2周后停藥，對照組僅外用藥物 (同實驗組);實驗組60例患者中47例痊愈，12例顯效，有效率90.00%，明顯優(yōu)于對照組55.17%。1篇為中級證據(jù)的病例對照研究，研究實驗組采用美扶聯(lián)合鹽酸美他環(huán)素膠囊0.3 g口服，2次/d，服用7～14 d，同時常規(guī)對癥支持處理，對照組僅常規(guī)對癥支持處理，實驗組25例患者中22例痊愈，治愈率88.00%，優(yōu)于對照組32.00%。

小兒皮膚真菌感染 關(guān)于小兒皮膚真菌感染的文獻(xiàn)共計1篇［52］，64例2歲以下患兒，治療組44例予以美扶口服治療，患兒體重＜20 kg者，5 mg/(kg·d)，體重20 ～40 kg者，50 mg/(kg·d)，體重＞40 kg者，100 mg/(kg·d)，分兩次于餐后即服;對照組20例予以酮康唑片 (商品名里素勞，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn))口服，4～8 mg/(kg·d)兩組連續(xù)治療6周之后對患者的治療結(jié)果進(jìn)行觀察。治療組30例痊愈，8例顯效，痊愈率68.2%，優(yōu)于對照組50.00%(5例痊愈)。

真菌性眼炎 關(guān)于真菌性眼炎的文獻(xiàn)共計1篇［3］，為極低級證據(jù)的系列報道，研究者采用美扶或斯皮仁諾400 mg餐后服用，病灶直徑≥3 mm的部分患者，2%碘酊燒灼病灶，1次/d，與以往常用的抗真菌藥物作對照研究，56例患者，全部有效，48例治愈，療程7～46 d，平均 15.7 d。對照組50例，僅治愈9例。提示在真菌性眼炎的綜合治療中，伊曲康唑優(yōu)效于其他抗真菌藥物。

圖1 文獻(xiàn)疾病分布(*.其中有4篇為淺部真菌病病例報道中部分病例為花斑癬;＊＊.其中有2篇為淺部真菌病病例報道中部分病例為糠秕孢子菌毛囊炎;＊＊＊.生殖器念珠菌病包括念珠菌性外陰陰道炎、男性念珠菌尿道炎、男性念珠菌包皮龜頭炎，其中1篇為淺部真菌病病例報道中部分病例為念珠菌生殖器感染) 圖2 疾病有效率或治愈率、真菌清除率 圖3 不良反應(yīng)例數(shù)及發(fā)生率Fig.1 Distribution of the disease in the literature Fig.2 Effective Rate/Curative Rate of Disease ＆ Fungi Clearance rate Fig.3 Case No.＆ Occurrence Rate of ADRs

3 相關(guān)不良反應(yīng)

在上述美扶治療的4 052例患者中，美扶相關(guān)的不良反應(yīng)282例，總發(fā)生率為6.95%。主要有胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐等，其次為頭暈頭痛、乏力、食欲下降、可逆性肝酶升高等，個別患者出現(xiàn)紫癜樣皮疹、光敏感反應(yīng)、蕁麻疹樣皮疹、皮膚瘙癢、月經(jīng)紊亂、陽痿和咳嗽 (詳見圖3)，停藥后無需用藥均可恢復(fù)。

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