身體里的“小尾巴”

方陵生

許多種類的細(xì)菌菌體上都長(zhǎng)有細(xì)長(zhǎng)而彎曲的“小尾巴”，這些“小尾巴”被稱為“細(xì)菌鞭毛”，是細(xì)菌的運(yùn)動(dòng)器官。細(xì)菌鞭毛的基本運(yùn)動(dòng)方式呈螺旋狀，每分鐘旋轉(zhuǎn)200～1000轉(zhuǎn)，并以每秒60倍細(xì)菌長(zhǎng)度的速度向前推進(jìn)，而一頭疾速奔跑的印度豹也只能以每秒25倍身體長(zhǎng)度的速度向前推進(jìn)。

令人驚訝的是，在已知的數(shù)百種人體細(xì)胞中，99%以上也擁有“小尾巴”，這些“小尾巴”被稱為“纖毛”。與細(xì)菌鞭毛的螺旋狀運(yùn)動(dòng)方式不同，這些“小尾巴”作前后來(lái)回?cái)[動(dòng)。如我們已知的，一個(gè)精子細(xì)胞的大部分由它的“尾巴”構(gòu)成，“尾巴”不停地前后擺動(dòng)，推動(dòng)精子前去尋覓卵子。

自發(fā)現(xiàn)以來(lái)，在近一個(gè)世紀(jì)里，大多數(shù)細(xì)胞的“小尾巴”的功能仍然是謎。一些人認(rèn)為它們只是進(jìn)化留下的遺跡，而新的研究則認(rèn)為，它們對(duì)于我們的生長(zhǎng)發(fā)育和學(xué)習(xí)能力等都起著不可或缺的作用。

1648年，當(dāng)16歲的列文虎克在一個(gè)紡織品商人那里當(dāng)學(xué)徒時(shí)，他研磨出了比當(dāng)時(shí)的放大鏡倍數(shù)高得多的鏡片，可將物體放大到實(shí)際大小的270倍。世界上最早的顯微鏡由此誕生。

有一天，列文虎克在自己位于荷蘭代夫特城的家里做了一個(gè)實(shí)驗(yàn)：將一滴從池塘里取來(lái)的水放在他的顯微鏡下。結(jié)果他驚訝地發(fā)現(xiàn)，許多微小的生物在這一滴水里竄來(lái)竄去。他將這些小生物叫作“微生物”。之后的幾年里，他花了許多時(shí)間來(lái)研究這些微生物。他發(fā)現(xiàn)，許多微生物都是通過(guò)來(lái)回?cái)[動(dòng)它們的“小尾巴”在水里游動(dòng)的。1676年，他在寫(xiě)給皇家學(xué)會(huì)的一封信中，將微生物的這種“小尾巴”稱為“腳”。他寫(xiě)道：“它們的身體……依靠那些令人難以置信的小細(xì)腿，在水中敏捷地游動(dòng)。因?yàn)樗鼈兲?，?jīng)過(guò)多次觀察我才看清楚了它們的樣子?！?/p>

隨著顯微鏡的進(jìn)一步改進(jìn)，生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)，所有類型的細(xì)胞都擁有會(huì)擺動(dòng)的“小尾巴”。一些細(xì)胞的“尾巴”很短，在2～15微米之間。這樣的尾狀物被叫作“纖毛”——拉丁語(yǔ)cilia，意思是眼睫毛。實(shí)際上，纖毛有時(shí)像眼睫毛一樣成排生長(zhǎng)，有時(shí)則密集地分布在細(xì)胞的部分或全部表面。如人體氣管內(nèi)壁細(xì)胞，其表面分布有200多種纖毛。這些不斷擺動(dòng)的纖毛的運(yùn)動(dòng)方式極為復(fù)雜，有點(diǎn)像人類蛙式游泳時(shí)雙臂的擺動(dòng)，其運(yùn)動(dòng)軌跡呈立體循環(huán)。

還有一些細(xì)胞的“尾巴”要長(zhǎng)得多——如精子細(xì)胞的“尾巴”可長(zhǎng)達(dá)20～100微米——并通常以單根形式出現(xiàn)。這樣的“尾巴”被叫作“鞭毛”，由拉丁語(yǔ)中的“鞭子”一詞演化而來(lái)。鞭毛的運(yùn)動(dòng)方式很簡(jiǎn)單：通過(guò)前后擺動(dòng)的運(yùn)動(dòng)方式產(chǎn)生波浪式的平面運(yùn)動(dòng)。

盡管樣子和運(yùn)動(dòng)方式不一樣，但所有復(fù)雜細(xì)胞的纖毛和鞭毛在結(jié)構(gòu)上都是相同的：由九根微管組成一個(gè)長(zhǎng)長(zhǎng)的中空?qǐng)A柱體，其中心通常還有一對(duì)微管——中央微管，通過(guò)觸手與鄰近的微管連接在一起進(jìn)行“行走”運(yùn)動(dòng)。整個(gè)結(jié)構(gòu)被包裹在一層細(xì)胞膜里。

幾乎所有的有著復(fù)雜細(xì)胞的生物體都存在這樣的尾狀物，從池塘里單細(xì)胞的原生動(dòng)物，到藻類、真菌以及各種動(dòng)物。唯一例外的是種子植物，但它們?nèi)匀粨碛凶嫦冗z留下來(lái)的許多與纖毛相關(guān)的基因。

1867年，俄羅斯胚胎學(xué)家考瓦列夫斯基在動(dòng)物的某些細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了明顯運(yùn)動(dòng)的小小尾狀物。這些“小尾巴”是干什么用的呢？1898年，瑞士解剖學(xué)家齊默爾曼在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)有了類似的發(fā)現(xiàn)，他認(rèn)為這些“小尾巴”可能起著某種感知作用?？上У氖?，它們實(shí)在太小，使用當(dāng)時(shí)的光學(xué)顯微鏡很難看清楚它們的真面目，這給進(jìn)一步的研究帶來(lái)了很大的困難，當(dāng)時(shí)的大多數(shù)生物學(xué)家也因此沒(méi)有過(guò)多地關(guān)注這些小小的“尾巴”。

直到20世紀(jì)60年代，電子顯微鏡的出現(xiàn)才讓科學(xué)家得以窺探這些像小尾巴一樣的纖毛的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。觀察發(fā)現(xiàn)，纖毛分為兩種：一種是運(yùn)動(dòng)纖毛，能夠長(zhǎng)久地向同一方向運(yùn)動(dòng)；另一種是非運(yùn)動(dòng)纖毛。兩者有一些細(xì)微的差別：非運(yùn)動(dòng)纖毛沒(méi)有運(yùn)動(dòng)纖毛中間的那一對(duì)微管。非運(yùn)動(dòng)纖毛被命名為“原纖毛”，因?yàn)樗鼈兂霈F(xiàn)在運(yùn)動(dòng)纖毛之前。例如，在老鼠的肺形成時(shí)，在細(xì)胞上最早出現(xiàn)的就是原纖毛。

在接下來(lái)的幾十年里，研究人員對(duì)非運(yùn)動(dòng)纖毛的形成和結(jié)構(gòu)有了更多的了解。除肝細(xì)胞而外，它們幾乎存在于人體中所有類型的細(xì)胞里。盡管它們?nèi)绱似毡榈卮嬖谟谌梭w內(nèi)，一些生物學(xué)家仍然將它們視為只是進(jìn)化留下的殘留遺跡而己。但另外一些人則認(rèn)為，既然它們?cè)诟鞣N細(xì)胞內(nèi)如此普遍地存在，不大可能真的一點(diǎn)兒用處也沒(méi)有。那么，它們究竟有什么用處呢？這個(gè)問(wèn)題一直困擾著科學(xué)家們。直到世紀(jì)之交，隨著一些實(shí)驗(yàn)證據(jù)的出現(xiàn)，科學(xué)家開(kāi)始認(rèn)識(shí)到，非運(yùn)動(dòng)纖毛在我們身體大部分器官的生長(zhǎng)發(fā)育和功能上起著非常關(guān)鍵的作用。

一些生物學(xué)家致力于研究一種被叫作“多囊腎疾病”的常見(jiàn)遺傳性疾病——患者的腎臟里形成充滿液體的囊腫，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。研究表明，人體腎臟內(nèi)，液體從一些很小的小管中流過(guò)，這些小管內(nèi)層的細(xì)胞表面都有凸出來(lái)的非運(yùn)動(dòng)纖毛，它們隨著液體的流過(guò)而彎折，而細(xì)胞會(huì)對(duì)纖毛的彎折行為做出反應(yīng)。進(jìn)一步的研究顯示，就像傳感天線一樣，腎細(xì)胞利用它們的纖毛感知液體的流動(dòng)，如果這些“傳感天線”不能正常工作，腎臟器官就會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。

這一發(fā)現(xiàn)引起了其他生物學(xué)家的關(guān)注。在過(guò)去10年里，一系列里程碑式的研究表明，非運(yùn)動(dòng)纖毛表現(xiàn)出各種各樣奇特的感知能力。除感知流體運(yùn)動(dòng)外，非運(yùn)動(dòng)纖毛還對(duì)化學(xué)物質(zhì)有感知能力，甚至能夠感知滲透濃度、溫度和重力。例如，我們通過(guò)嗅覺(jué)受體聞到氣味，而真正起作用的是嗅覺(jué)神經(jīng)元上的非運(yùn)動(dòng)纖毛。

這些感官功能對(duì)于我們的重要性，在僅僅幾年前還是不可想象的。而今天，科學(xué)家通過(guò)對(duì)某些疾病的追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，正是這些“傳感天線”的基因突變，導(dǎo)致了失明、肥胖癥、腎功能衰竭、四肢短小和肋骨狹窄（引起嬰兒呼吸衰竭）等很多疾病。

研究證明，之所以會(huì)出現(xiàn)如此多的不同的疾病，是因?yàn)榉沁\(yùn)動(dòng)纖毛在很多生理過(guò)程中都發(fā)揮著作用。例如，在胚胎發(fā)育期間，細(xì)胞之所以能夠移動(dòng)遷移并形成新的組織和器官，非運(yùn)動(dòng)纖毛功不可沒(méi)——細(xì)胞通過(guò)非運(yùn)動(dòng)纖毛感知周?chē)沫h(huán)境，并作出相應(yīng)的行為改變。即使成年人的器官功能維護(hù)，也需要這種持續(xù)的信息反饋。例如，在骨和軟骨處，非運(yùn)動(dòng)纖毛可以根據(jù)檢測(cè)到的壓力程度，決定打開(kāi)還是關(guān)閉維持或加強(qiáng)這些組織的基因。

重要的是，非運(yùn)動(dòng)纖毛的作用并不只是“傳感天線”。細(xì)胞間的互相交流還涉及到一種起著至關(guān)重要作用的化學(xué)通信系統(tǒng)——“刺猬信號(hào)通路”，而脊椎動(dòng)物的“刺猬信號(hào)系統(tǒng)”取決于非運(yùn)動(dòng)纖毛的存在，該系統(tǒng)的許多部分都在非運(yùn)動(dòng)纖毛中被發(fā)現(xiàn)。因此，我們身體內(nèi)部的這些“小尾巴”，不僅僅只是一種“傳感天線”，而且還是重要的通信樞紐。

運(yùn)動(dòng)纖毛也扮演著人們意想不到的角色。在我們身體里的各種“管道”和空腔的內(nèi)層表面，到處都可發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)纖毛的存在，它們每秒鐘擺動(dòng)7～22次，清掃黏液和塵粒，以幫助清潔氣管和肺。在鼻腔和耳咽管中，運(yùn)動(dòng)纖毛也起著同樣的作用。

運(yùn)動(dòng)纖毛還讓我們大腦和脊柱周?chē)募顾枰罕３终５牧鲃?dòng)循環(huán)，還幫助卵子沿著輸卵管進(jìn)入子宮，在那里它們才有希望與用“尾巴”游動(dòng)的精子相遇而受精。

如果纖毛受損，就不能正常清潔黏液，從而導(dǎo)致

鼻竇、咽喉、肺和耳朵等部位的反復(fù)感染，甚至可能最終形成永久性的肺損傷。例如，吸煙會(huì)損害纖毛，一些個(gè)體身上的遺傳基因突變也會(huì)阻止纖毛的正常運(yùn)動(dòng)。

因纖毛不能正常運(yùn)動(dòng)而引起的遺傳性疾病，被叫作“纖毛運(yùn)動(dòng)障礙癥”。據(jù)粗略估計(jì)，大約每32000人中就有1人患這類疾病。在最嚴(yán)重的情況下，唯一的治療選擇是肺移植。早期診斷及常規(guī)物理治療可大大減輕感染和永久性損傷的緩慢積累，但遺憾的是，這類疾病往往要到晚期才有可能被診斷出來(lái)。

有些纖毛運(yùn)動(dòng)障礙癥患者雖然沒(méi)有反復(fù)發(fā)作的感染和肺部損傷，但會(huì)出現(xiàn)一種被叫作“卡塔格氏綜合癥”的身體異?！颊叩囊恍﹥?nèi)部器官的位置與正常人正好相反，即內(nèi)臟逆位。例如，患者的心臟不與常人一樣生長(zhǎng)在左邊，而是在右邊。器官生長(zhǎng)異常通常對(duì)健康沒(méi)有大的影響，但在某些情況下會(huì)導(dǎo)致心臟缺陷或腸道功能障礙等嚴(yán)重問(wèn)題。

纖毛出錯(cuò)為什么會(huì)導(dǎo)致器官位置異常？我們現(xiàn)在知道，身體的不對(duì)稱現(xiàn)象在生命早期就已經(jīng)確立，在卵子受精后的幾天時(shí)間里，胚胎似乎是一個(gè)上下對(duì)稱、而不是左右前后對(duì)稱的圓柱體。如果某些基因激活了身體的某一側(cè)、而沒(méi)有激活身體的另一側(cè)，幾小時(shí)內(nèi)，這種不對(duì)稱就已經(jīng)確立，胚胎的形狀也開(kāi)始迅速發(fā)生變化。

那么，器官不對(duì)稱是什么原因觸發(fā)的呢？原來(lái)，在胚胎的一端有一個(gè)凹陷點(diǎn)，被叫作“節(jié)點(diǎn)”，那里的每個(gè)細(xì)胞表面都有一根運(yùn)動(dòng)纖毛，這些纖毛沿順時(shí)針?lè)较虻倪\(yùn)動(dòng)導(dǎo)致產(chǎn)生液體的左向流動(dòng)，并由此確定了器官的左右位置，被叫作“內(nèi)臟正常位”。1998年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了老鼠與纖毛生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)的基因，由此取得可靠證據(jù)：一些老鼠由于這些基因失去作用，“節(jié)點(diǎn)”細(xì)胞上沒(méi)有纖毛，器官的左右對(duì)稱呈隨機(jī)狀態(tài)，位置出現(xiàn)異常的概率為50%。

不過(guò)，還有許多問(wèn)題目前還未能完全弄清楚。例如，左向流動(dòng)是如何導(dǎo)致基因激活的不對(duì)稱性的？一種觀點(diǎn)認(rèn)為，左向流動(dòng)產(chǎn)生了信號(hào)分子水平的不平衡；另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，細(xì)胞周?chē)脑w毛可以感知液體的流動(dòng)方向。無(wú)論是什么原因，可以肯定的是，兩種類型的纖毛對(duì)于不對(duì)稱現(xiàn)象的確立都很重要，缺一不可。

纖毛如此重要，那么它們的生長(zhǎng)和維護(hù)又是怎樣進(jìn)行的呢？或者說(shuō)，它們是如何從身體細(xì)胞中獲得它們所需要的“建筑材料”的呢？答案是：大分子不能沿著纖毛或鞭毛自由移動(dòng)，需要某種主動(dòng)轉(zhuǎn)移方式——們把構(gòu)成纖毛的微管當(dāng)作“鐵軌”，像列車(chē)一樣上行和下行。

“纖毛列車(chē)”載著微管組件和受體細(xì)胞膜等“貨物”沿著纖毛“鐵路”運(yùn)行，到達(dá)“尾巴尖”時(shí)卸下“貨物”，再重新安排，將“上行列車(chē)”變?yōu)椤跋滦辛熊?chē)”，然后攜帶著信號(hào)蛋白之類的“貨物”駛向細(xì)胞內(nèi)部。這種高度復(fù)雜的纖毛內(nèi)部“運(yùn)輸系統(tǒng)”對(duì)纖毛的生長(zhǎng)和維護(hù)至關(guān)重要。

正因?yàn)槔w毛在人體內(nèi)起著廣泛的作用，所以纖毛“運(yùn)輸系統(tǒng)”的突變會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生各種各樣的身體缺陷，從腎臟疾病到發(fā)育缺陷，甚至包括各種形式的失明。以失明為例，讓我們來(lái)看看為什么纖毛“運(yùn)輸系統(tǒng)”出現(xiàn)故障會(huì)導(dǎo)致失明。

從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，我們眼睛中的感光“檢測(cè)器”也是一種高度改良的纖毛。由于眼睛的感光檢測(cè)蛋白質(zhì)經(jīng)常會(huì)受到損壞，因此我們的視力取決于纖毛“運(yùn)輸系統(tǒng)”是否運(yùn)行良好。許多導(dǎo)致兒童或成人失明的退化性疾病，都與擾亂了纖毛“運(yùn)輸系統(tǒng)”的基因突變有關(guān)。

雖然確切的機(jī)制還未能完全了解，但針對(duì)這類疾病的一些治療方法已經(jīng)開(kāi)發(fā)出來(lái)。例如，英國(guó)科學(xué)家正在對(duì)雷伯氏先天性黑內(nèi)障——因?qū)е吕w毛“運(yùn)輸系統(tǒng)”出現(xiàn)故障的一種基因缺陷而引起的兒童失明遺傳性疾病——進(jìn)行首次人類基因療法的試驗(yàn)性治療。到目前為止，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的前景非?？春谩?/p>

像尾巴一樣的纖毛，在各種人體組織的發(fā)育和維護(hù)中發(fā)揮著重要的作用，甚至對(duì)我們的學(xué)習(xí)、記憶能力產(chǎn)生影響。損害纖毛功能的基因突變，往往會(huì)導(dǎo)致從認(rèn)知缺陷到失明等嚴(yán)重后果，而纖毛生物學(xué)領(lǐng)域所取得的進(jìn)展則讓我們?yōu)橹委熞恍┻z傳性疾病開(kāi)辟了新的可能性。

纖毛對(duì)記憶和學(xué)習(xí)產(chǎn)生影響我們身體內(nèi)部的這些“小尾巴”對(duì)于各種生理過(guò)程起著非常關(guān)鍵的作用。在影響我們身體健康的一長(zhǎng)串列表中，除了從生長(zhǎng)發(fā)育到視力，我們?nèi)缃襁€要將學(xué)習(xí)和記憶添加進(jìn)去。因?yàn)?，在我們大腦里的神經(jīng)元和各種細(xì)胞上，也有著大量的原纖毛和運(yùn)動(dòng)纖毛。

老鼠大腦細(xì)胞纖毛上的生長(zhǎng)激素抑制素受體，是它們認(rèn)識(shí)新事物或回憶熟悉事物所必不可少的。這些受體不能正常工作的老鼠會(huì)失去識(shí)別曾見(jiàn)過(guò)物體的能力。大腦海馬區(qū)記憶中心的纖毛，對(duì)于神經(jīng)干細(xì)胞的形成也是必不可少的，如果沒(méi)有新形成的干細(xì)胞，學(xué)習(xí)能力就會(huì)受到影響，例如纖毛功能出現(xiàn)障礙的老鼠無(wú)法在迷宮中尋找到出路。

原纖毛對(duì)大腦細(xì)胞的遷移很重要，因此在大腦發(fā)育過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。纖毛遺傳基因突變引起的幾種遺傳性疾病都與認(rèn)知缺陷相關(guān)，例如，一種被叫作Joubert綜合癥的遺傳性疾病會(huì)導(dǎo)致大腦發(fā)育遲緩、肌無(wú)力、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性差、呼吸異常等。

有可能是常見(jiàn)疾病的病因之一 在不到20年的時(shí)間里，我們已經(jīng)完全顛覆了之前對(duì)我們身體內(nèi)“小尾巴”的看法，從之前認(rèn)為它們只在少數(shù)組織中起一點(diǎn)微不足道的小小作用，到認(rèn)識(shí)到它們?cè)谏眢w的幾乎每一個(gè)部分都起著關(guān)鍵作用。

到目前為止，大約有30種遺傳性疾病可追溯到纖毛和鞭毛功能的基因突變。例如，某些神經(jīng)元細(xì)胞上的纖毛對(duì)于調(diào)節(jié)食欲起著重要作用，嚴(yán)重肥胖可能是Bardet-Bledl綜合癥和Alstrom綜合癥等一些纖毛病變的特征之一?；蜓芯恳脖砻鳎逝挚赡芘c一些纖毛基因的變異相關(guān)。另外，關(guān)節(jié)軟骨處的纖毛對(duì)于維護(hù)關(guān)節(jié)健康、預(yù)防關(guān)節(jié)炎也很重要。

纖毛生物學(xué)有望為腫瘤治療提供新機(jī)會(huì) 對(duì)于某些類型的癌癥和有可能導(dǎo)致癌癥的一些疾病，如遺傳性乳頭狀腎癌、家族性腎透明細(xì)胞癌等，纖毛在其中也起著一定的作用。對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育十分重要的“刺猬信號(hào)系統(tǒng)”同樣也涉及到纖毛，某些類型的癌癥的發(fā)生，包括成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、胰腺癌和基底細(xì)胞癌等，都與纖毛信號(hào)通道出現(xiàn)故障有關(guān)。纖毛生物學(xué)有望為這類腫瘤的治療提供新的機(jī)會(huì)。