低劑量替羅非班在老年急性ST段抬高心肌梗死急診冠脈介入治療中的應(yīng)用

任琳 王文廣 王倩 張晶 湯秀英 馮建雙 楊紅梅 王慶勝

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)已成為導(dǎo)致老年人死亡的最常見疾病之一。急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)已成為急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)再灌注治療的主要手段。血小板激活、黏附聚集并釋放活性物質(zhì)，是心肌梗死發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，所以急診PCI中如何有效、合理地抗血小板治療，對于開通梗死相關(guān)冠狀動脈、改善心功能等均有重要意義。替羅非班是血小板膜糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，抑制血小板聚集的最后通路，有更強的阻斷血小板聚集能力。研究表明急診PCI術(shù)后應(yīng)用替羅非班可以改善心肌血供，減少心肌壞死［1-2］。但因為替羅非班存在出血甚至致命性出血的風(fēng)險［3］，所以在老年患者中應(yīng)用替羅非班仍有爭議。本研究旨在評價≥75歲老年STEMI患者接受急診冠脈造影檢查及介入治療聯(lián)合應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量與低劑量替羅非班抗血小板治療的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取從2009年3月至2013年3月在我院因STEMI行急診冠脈造影的老年患者172例，發(fā)病時間均＜6 h。所有對象均獲得知情同意。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)老年人(≥75歲);(2)符合美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)院(AHA/ACC)的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)至少2個連續(xù)的心電圖導(dǎo)聯(lián)有ST段抬高，肢體導(dǎo)聯(lián)＞0.1 mV，胸導(dǎo)＞0.3 mV;(4)入院時均有持續(xù)胸痛癥狀;(5)發(fā)病時間＜6 h;(6)血流動力學(xué)穩(wěn)定;(7)冠脈造影顯示適合PCI。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)血液系統(tǒng)疾病;(2)血管造影或病變不適合PCI;(3)應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷、肝素存在相對或絕對禁忌證，或?qū)μ媪_非班的已知任何成分過敏;(4)收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞110 mmHg;(5)嚴(yán)重的血流動力學(xué)障礙，心源性休克;(6)腎功能不全、肝功能衰竭或其他嚴(yán)重的疾病;(7)既往有冠狀動脈旁路移植術(shù)史。

1.3 治療方法 根據(jù)隨機數(shù)字表將其隨機分為3組:對照組術(shù)前僅基礎(chǔ)用藥:阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg，靜脈推注肝素100 μg/kg;標(biāo)準(zhǔn)劑量組在術(shù)前基礎(chǔ)用藥基礎(chǔ)上加用標(biāo)準(zhǔn)劑量替羅非班，負(fù)荷量(10 μg/kg)在3 min 內(nèi)靜脈推注后以0.10 ～0.15 μg/(kg·min)靜脈滴注維持48 h;低劑量組在術(shù)前基礎(chǔ)用藥基礎(chǔ)上加用低劑量替羅非班，負(fù)荷量(5 μg/kg)在3 min內(nèi)靜脈推注后以0.05～0.075 μg/(kg·min)靜脈滴注維持24 h。急診PCI只干預(yù)梗死相關(guān)血管。3組患者術(shù)后均每12 h皮下注射低分子肝素1 mg/kg，持續(xù)7 d;術(shù)后均長期口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d;根據(jù)病情長期服用調(diào)脂藥，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，β-受體阻斷劑等其他二級預(yù)防藥物。

1.4 3組基本資料比較 3組患者一般臨床特征比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表1)。3組患者冠狀動脈造影結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

表1 3組患者一般情況比較

表2 3組冠狀動脈造影情況比較(n，%)

1.5 PCI成功的標(biāo)準(zhǔn) (1)殘余狹窄＜10%;(2)罪犯血管血流TIMI 3級;(3)無主要心臟并發(fā)癥(包括死亡、再發(fā)AMI、急診冠狀動脈旁路移植術(shù)等)發(fā)生。

1.6 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.6.1 術(shù)后再灌注指標(biāo):TIMI血流、心肌再灌注(my-ocardial blush grade MBG)分級、ST段抬高總和回落百分比(resolution of the sum of ST-segment elevation，sum-STR);MBG分級選取最佳投射角度，給予足夠曝光時間，直至冠狀靜脈顯影。由兩名有經(jīng)驗的介入醫(yī)師單獨進(jìn)行評價，MBG 0級:無心肌顯影或?qū)Ρ让芏?MBG 1級:有少許心肌顯影或造影劑密度;MBG 2級:有中度心肌顯影或造影劑密度，但不及同側(cè)或?qū)?cè)非梗死相關(guān)動脈造影的心肌顯影或造影劑密度，心肌部分灌注;MBG 3級:正常的心肌顯影或造影劑密度。MBG 0～1級為心肌無再灌注，MBG 2～3級為心肌再灌注。sumSTR為術(shù)前與術(shù)后90 min心電圖上相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高總和差值，除以術(shù)前ST段抬高總和。sumSTR＞70%為ST段完全回落，sumSTR 30% ～70%為ST段部分回落，sumSTR＜30%為無ST段回落。

1.6.2 術(shù)后1周查心臟超聲多普勒測定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。

1.6.3 觀察3組患者住院期間死亡、再梗死、靶血管重建和腦卒中等心血管事件，觀察出血事件及消化道不良癥狀的發(fā)生率。出血事件按GUSTO出血分級標(biāo)準(zhǔn)［4］判斷:(1)嚴(yán)重或威脅生命的出血:顱內(nèi)出血或血流動力學(xué)受損且需要干預(yù)的出血;(2)中度出血:需要輸血，但不導(dǎo)致血流動力學(xué)受損傷的出血;(3)輕微出血:不符合嚴(yán)重和中度出血標(biāo)準(zhǔn)的出血。消化道不良癥狀包括中上腹脹痛不適、燒灼感、反酸、噯氣或惡心、嘔吐等，消化道出血表現(xiàn)為嘔血、便血或大便隱血試驗陽性(排除痔瘡所致)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用±s表示。組間比較采用方差分析。計數(shù)資料以百分率表示。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示，組間比較采用秩和檢驗。率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后再灌注指標(biāo)比較 3組患者開通梗死相關(guān)血管后TIMI血流率、MBG率、術(shù)后sumSTR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，標(biāo)準(zhǔn)劑量組和低劑量組均高于對照組(P＜0.05)，但標(biāo)準(zhǔn)劑量組和低劑量組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

2.2 3組 LVEF、LVEDD、LVESD 比較 3組 LVEF、LVEDD、LVESD 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

2.3 3組MACE發(fā)生率比較 3組患者住院期間死亡、再梗死、靶血管重建和腦卒中等心血管事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

2.4 3組出血事件及消化道不良癥狀的發(fā)生率比較3組患者嚴(yán)重及中度出血發(fā)生率無差別(P＞0.05)，輕微出血事件發(fā)生率標(biāo)準(zhǔn)劑量組高于低劑量組和對照組(P＜0.05)，但低劑量組和對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3組消化道不良癥狀發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表3 3組術(shù)后臨床結(jié)果比較

3 討論

3.1 替羅非班的有效性 再灌注治療和抗栓治療是AMI的核心治療手段。急診PCI能及時開通梗死相關(guān)動脈(IRA)，是目前STEMI的首選治療方案。但是，高齡STEMI患者急診冠狀動脈介入時常會產(chǎn)生“無復(fù)流”或“慢復(fù)流”現(xiàn)象，從而影響PCI的療效［5］。盡管術(shù)前給予負(fù)荷劑量阿司匹林及氯吡格雷能有效提高急診PCI的成功率，但其對減少術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生作用仍是有限的。阿司匹林和氯吡格雷只能分別阻止血小板活化的一條途徑，然而，血小板活化還有其他途徑。替羅非班是一種特異性較高的非肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，其作用環(huán)節(jié)在血小板聚集的最后共同通路，通過精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸序列占據(jù)Ⅱb/Ⅲa的交聯(lián)位點，競爭性抑制纖維蛋白介導(dǎo)的血小板聚集，因此它可以更徹底抑制血小板聚集，防止血小板血栓的形成，從而減少缺血事件的發(fā)生率。研究亦證實，在AMI患者行PCI的同時應(yīng)用替羅非班可獲得更好的心肌灌注，減少心肌無復(fù)流區(qū)域壞死面積，挽救心功能［6］。

在AMI行急診PCI開通IRA，血流恢復(fù)TIMI3級的患者，并不能完全說明心肌在微循環(huán)水平也得到了完全灌注。TIMI血流分級反映的是心外膜血流情況，為間接心肌灌注參數(shù)，很多血流恢復(fù)TIMI 3級的患者，心電圖相關(guān)導(dǎo)聯(lián)抬高的ST段并不是都能迅速明顯回落。而sumSTR能反映STEMI患者經(jīng)過再灌注治療后早期微循環(huán)灌注和左心室功能恢復(fù)情況［7］。sumSTR由于注重相關(guān)部位導(dǎo)聯(lián)的整體變化水平而使預(yù)測靈敏度下降。MBG分級法具有客觀、簡單、經(jīng)濟(jì)、重復(fù)性好等特性，在臨床上用于評價心肌水平再灌注得到了充分的肯定［8］。

臨床上對心肌再灌注水平的單一方法評價結(jié)果都有一定局限，采用不同檢測方法聯(lián)合分析，對血流速度、微循環(huán)結(jié)構(gòu)及功能三方面綜合評價，能更準(zhǔn)確地反映心臟整體狀態(tài)，提高心肌灌注評價的敏感性及準(zhǔn)確性。我們將TIMI 3級，sumSTR＞50%和MBG 3級作為再灌注治療成功的標(biāo)準(zhǔn)，在這三方面進(jìn)行對比。本研究中172例AMI患者均已成功實行急診PCI，使用替羅非班的患者，無論標(biāo)準(zhǔn)劑量組和低劑量組，TIMI 3級，sumSTR＞50%和MBG 3級率均明顯高于對照組，提示聯(lián)用替羅非班明顯減少無血流和慢血流的發(fā)生，提高心肌微循環(huán)灌注。而標(biāo)準(zhǔn)劑量組和低劑量組對比，TIMI 3級，sumSTR＞50%和MBG 3級率無差別，說明在療效方面低劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相當(dāng)。

3.2 替羅非班的安全性 替羅非班的主要不良反應(yīng)是出血和血小板減少，其潛在的出血并發(fā)癥仍是臨床所關(guān)注的重點。出血事件發(fā)生率及死亡率與抗血小板藥物劑量呈強相關(guān)［9］，而且老年患者的血小板抑制率比年輕患者更高。

本研究中3組患者均聯(lián)用三聯(lián)抗栓治療:阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素，3組均未發(fā)生血小板減少癥，標(biāo)準(zhǔn)劑量組的總出血事件和輕微出血事件增加，與低劑量組和對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而低劑量組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明應(yīng)用低劑量替羅非班是安全可行的。

本研究為單中心研究，且樣本量較小，觀察時間較短，替羅非班對于老年STEMI患者的有效性和安全性尚需更大規(guī)模的多中心隨機雙盲試驗證實。

［1］王文斌，曹樹軍，王立中，等.急性ST段抬高心肌梗死急診介入治療中不同途徑應(yīng)用替羅非班的療效分析［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，10(9):43-45.

［2］王立中，俞曉薇，趙冬婧，等.替羅非班聯(lián)用前列地爾對急診經(jīng)皮冠脈介入治療術(shù)后心肌梗死患者心肌再灌注和心功能短期預(yù)后的影響［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，10(17):77-82.

［3］Huynh T，Piazza N，DiBattiste PM，et al.Analysis of bleeding complications associated with glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptors blockade in patients with high-risk acute coronary syndromes:insights from the PRISM—PLUS study［J］.Int J Cardiol，2005，100(1):73-78.

［4］The GUSTO investigators.An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction［J］.N Engl J Med，1993，329(10):673-682.

［5］Limbruno U，Micheli A，De Carlo M，et al.Mechanical prevention of distal embolization during primary angioplasty:safety，feasibility，and impact on myocardial reperfusion［J］.Circulation，2003，108(2):171-176.

［6］Lee DP，Herity NA，Hiatt BL，et al.Adjunctive platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibition with tirofiban before primary angioplasty improves angiographic outcomes:results of the tirofiban given in the emergency room before primary angioplasty(TIGER-PA)pilot trial［J］.Circulation，2003，107(11):1497-1501.

［7］Dong J，Ndreprpa G，Schmitt C，et al.Early resolution of ST-segment elevation correlates with myocardial salvage assessed by Tc-99m sestamibi scintigraphy in patients with acute myocardial infarction after mechanical or thrombolytic reperfusion therapy［J］.Circulation，2002，105(25):2946-2949.

［8］Henriques JP，Zijlstra F，van't Hof AW，et al.Angiographic assessment of reperfusion in acute myocardial infarction by myocardial blush grade［J］.Circulation，2003，107(16):2115-2119.

［9］Eikelboom JW，Mehta SR，Anand SS，et al.Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes［J］.Circulation，2006，114(8):774-782.