歐美人腦研究計(jì)劃的互補(bǔ)性

李升偉/編譯

讀懂小鼠的思想：當(dāng)小鼠漫游虛擬現(xiàn)實(shí)時(shí)，頂部的插圖顯示的是一個(gè)由雙質(zhì)子顯微鏡成像的神經(jīng)元群體，小鼠則站在泡沫聚苯乙烯球頂部向前奔跑

●動(dòng)物模型系統(tǒng)和數(shù)字化系統(tǒng)的研究，勾勒出大腦研究領(lǐng)域國(guó)際化和跨學(xué)科的研究圖景。在探索認(rèn)知人類大腦的研究中，歐美的兩大研究計(jì)劃使我們看到了突破所在：美國(guó)的重點(diǎn)在于研究新的實(shí)驗(yàn)工具，而歐洲則專注于模型建立和計(jì)算模擬。

工具的革命

美國(guó)卡夫里基金會(huì)科學(xué)項(xiàng)目執(zhí)行副主席米·丘恩（Miyoung Chun）說：“我們對(duì)于大腦如何工作的機(jī)理并沒有單一而統(tǒng)一的理論，盡管我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)微觀水平的單一神經(jīng)元，以及宏觀水平上通過功能性磁共振成像（fMRI）技術(shù)認(rèn)識(shí)到的腦斑。但是，我們?nèi)狈﹃P(guān)于大腦如何在中觀水平上工作的知識(shí)。如果我們擁有系統(tǒng)化且綜合性的工具研發(fā)，我們就能走得更遠(yuǎn)?！?/p>

奧巴馬于2013年4月2日宣布的 “使用先進(jìn)神經(jīng)技術(shù)的人腦研究計(jì)劃”（BRAIN），其戰(zhàn)略方向目前仍在定義之中：美國(guó)國(guó)防高級(jí)研究計(jì)劃局（DARPA）10月份宣稱，將集中于深度大腦刺激的研究；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）一份臨時(shí)性咨詢報(bào)告列出了九項(xiàng)重點(diǎn)研究領(lǐng)域，包括對(duì)細(xì)胞類型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、制作結(jié)構(gòu)圖譜和將神經(jīng)細(xì)胞活性與行為聯(lián)系起來——上述這些項(xiàng)目盡管難以差異化地找出目前還不存在的方法，但如今的一些尖端研究可能為將來的發(fā)展提供許多線索。

位于弗吉尼亞的霍華德-休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）珍利亞農(nóng)場(chǎng)研究園區(qū)的羅蘭·朗格（Loren Looger）認(rèn)為：“認(rèn)識(shí)人類大腦的最好方法是從更為簡(jiǎn)單的大腦研究開始?！睘榇?，他制作了編碼動(dòng)物基因的光遺傳學(xué)探針，以此產(chǎn)生神經(jīng)活性的熒光示蹤物。 “對(duì)這些工具的饑渴是巨大的?！蓖瑫r(shí)他認(rèn)為，唯一完全在結(jié)構(gòu)水平上完成作圖的大腦是實(shí)驗(yàn)室中無所不在的美麗隱桿線蟲（蠕蟲）。“它的神經(jīng)系統(tǒng)有302個(gè)神經(jīng)元，即使這樣，許多奧秘依然存在?！比祟惔竽X擁有大約1 000億神經(jīng)元，每個(gè)神經(jīng)元又擁有數(shù)千個(gè)突觸，而“介于蠕蟲和人類之間最有代表性的動(dòng)物是小鼠和果蠅，它們都是標(biāo)準(zhǔn)的研究模型?！崩矢裾f。

普林斯頓大學(xué)的生物物理學(xué)家大衛(wèi)·坦克（David Tank）將類似于朗格發(fā)明的探針進(jìn)行偶聯(lián)，配合使用雙質(zhì)子顯微鏡來觀察神經(jīng)元點(diǎn)火——如同小鼠漫游虛擬迷宮一般。坦克說：“小鼠知道這不是一種真實(shí)的迷宮，但我們得到的所有證據(jù)，提示了小鼠從事著與它們漫游真實(shí)世界時(shí)一樣迷人的認(rèn)知系統(tǒng)。”

康奈爾大學(xué)的克里斯·許（Chris Xu）則建立了一種三質(zhì)子顯微鏡，旨在突破深度成像的局限。在對(duì)小鼠大腦的觀察（經(jīng)常是在切除了一些顱骨的情況下）過程中，他說：“我想我可以達(dá)到2毫米的深度。”這樣的深度可以到達(dá)灰質(zhì)和白質(zhì)，從而可以觀察皮層下神經(jīng)元。他解釋說，由于白質(zhì)具有神經(jīng)纖維的脂肪性髓磷脂保護(hù)層，可以強(qiáng)烈地發(fā)散光和熱。從視圖的光學(xué)角度來說，“我們需要對(duì)動(dòng)物內(nèi)的大體積進(jìn)行高空間分辨率的非浸潤(rùn)性成像，直達(dá)單個(gè)細(xì)胞?！?/p>

非浸潤(rùn)性灌注磁共振成像對(duì)成年人腦內(nèi)的水分子進(jìn)行示蹤，揭示了大腦回路通路形成了一種柵欄模式。每個(gè)著色線代表有大約105個(gè)軸索或神經(jīng)纖維

海德堡大學(xué)的神經(jīng)形態(tài)學(xué)計(jì)算機(jī)在一個(gè)硅晶片上縮微仿制了20萬個(gè)神經(jīng)元和5 000萬個(gè)突觸，前面罩有外殼，中央是八角形的鋁盤。場(chǎng)可編程門陣列呈網(wǎng)絡(luò)狀分布，主要功能是傳送和讀出輸入和輸出數(shù)據(jù)

對(duì)細(xì)胞組織進(jìn)行更深入成像的另一種方法是適應(yīng)性光學(xué)。包含畸變光收集反光鏡的適應(yīng)性光學(xué)望遠(yuǎn)鏡，可以糾正由大氣產(chǎn)生的波前畸變。珍利亞農(nóng)場(chǎng)的物理學(xué)家納杰（Na Ji）說，在顯微鏡中，關(guān)鍵是要塑造激光的波陣面，“消除大腦誘導(dǎo)的畸變并在大腦深處形成一個(gè)大家關(guān)注的聚焦點(diǎn)，便于神經(jīng)元在亞細(xì)胞分辨率上得到成像。”

哈佛-麻省的馬丁諾斯生物醫(yī)學(xué)成像中心的神經(jīng)生物學(xué)家范·偉登（Van Wedeen）在嘗試能否用磁共振成像儀（MRI）對(duì)大腦回路作圖，路線是對(duì)沿白質(zhì)內(nèi)信號(hào)荷載纖維灌注的水進(jìn)行示蹤。他說：“當(dāng)增加分辨率時(shí)，圖像變得更加簡(jiǎn)單和漂亮。我并不是指小規(guī)模的軸索，我們正在觀察的是從一個(gè)區(qū)域到另一個(gè)區(qū)域的大通路結(jié)構(gòu)?！?/p>

過去幾年中，人們已經(jīng)見證了研究小鼠大腦工具的革命，為此，美國(guó)國(guó)立心理健康研究所(NIMH)主任托馬斯·因賽爾(Thomas Insel）說：“我們現(xiàn)在擁有蔚為壯觀的機(jī)會(huì)來對(duì)小鼠大腦進(jìn)行精確監(jiān)測(cè)和大規(guī)模研究；對(duì)于人腦，我們幾乎還沒有任何機(jī)會(huì)，這就需要新的工具。它們不會(huì)來自于生物學(xué)，而是來自工程學(xué)、材料學(xué)、物理學(xué)?！睂?duì)于NIH投資BRAIN計(jì)劃的4 000萬與NIH對(duì)神經(jīng)科學(xué)的年度投資相比，因賽爾認(rèn)為，前者只是杯水車薪而已。

聰明的模擬

而歐洲“人腦計(jì)劃”（HBP）重點(diǎn)是對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算、模擬和聚集。作為該計(jì)劃的總設(shè)計(jì)師、洛桑瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院 （EPFL）的神經(jīng)學(xué)家亨利·馬克拉姆（Henry Markram）說：“有如此多的人正在涌入大腦研究領(lǐng)域，事無巨細(xì)地記錄著每件事，數(shù)據(jù)呈指數(shù)般地增長(zhǎng)，這就需要一種集成方法。大部分大腦的組織結(jié)構(gòu)可以從片斷化規(guī)則中進(jìn)行預(yù)測(cè)，目前我們正在跟蹤那些規(guī)則?！?/p>

HBP發(fā)言人、EPFL的理查德·沃克（Richard Walker）說：“HBP是信息技術(shù)和生命科學(xué)的融會(huì)，我們?yōu)榇藢?gòu)建大腦的多層次圖譜，從大規(guī)模纖維組織到各種細(xì)胞類型，直到基因表達(dá)。我們?cè)噲D做的是探索這樣的事實(shí)：大腦內(nèi)是否存在大量的重復(fù)物質(zhì)，人類與小鼠是不同的，但存在相似性――基本的突觸是相似的——我們要利用這一點(diǎn)來進(jìn)行杠桿式運(yùn)作。早期的腦模擬將在2016年可以用來檢測(cè)各種假說?！?/p>

德國(guó)烏利希研究中心超級(jí)計(jì)算主任托馬斯·利珀特（Thomas Lippert）說：“HBP 的理想是基于下列元素構(gòu)建大腦：神經(jīng)細(xì)胞、腦膠質(zhì)細(xì)胞、連接性，然后趨近于電子和化學(xué)網(wǎng)絡(luò)。同時(shí)，關(guān)于大腦功能的新知識(shí)和約束條件將被集成入各種模型中。最終，你可以去除或增加連接，從而模擬疾病或腫瘤?！?/p>

利珀特團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，迄今，最引以為榮的是詳盡的三維人腦模型：它已完成了像素單元為20微米的平面圖，其構(gòu)建來自于對(duì)真實(shí)大腦切片的磁共振成像掃描。參與模型研究的加拿大蒙特利爾麥吉爾大學(xué)麥克康內(nèi)爾腦成像中心的艾倫·埃萬斯（Alan Evans）說：“它只是一種高分辨率的框架，但可以讓你從其他視角來拼裝數(shù)據(jù)，包括遺傳學(xué)、代謝學(xué)、神經(jīng)化學(xué)……”

通過神經(jīng)形態(tài)學(xué)計(jì)算機(jī)，HBP三主任之一的海德堡大學(xué)物理學(xué)家卡爾海因茨·梅約爾（Karlheinz Meier）說：“我們沒有從微分方程去模擬線路，相反，我們使用了微電子學(xué)建立了各種腦細(xì)胞、連接和突觸的物理拷貝，使用大約100皮焦耳（pJ）可以模擬一個(gè)突觸信號(hào)，而模擬一個(gè)超級(jí)計(jì)算機(jī)需要1J，一個(gè)生物學(xué)系統(tǒng)需要1fJ。神經(jīng)形態(tài)學(xué)計(jì)算機(jī)速度很快，大腦一天的活性可以被壓縮為10秒，例如，進(jìn)行突觸可塑性和學(xué)習(xí)的實(shí)驗(yàn)?zāi)M。每個(gè)海德堡實(shí)驗(yàn)室的神經(jīng)形態(tài)學(xué)大腦內(nèi)的硅神經(jīng)元都擁有20個(gè)可變參數(shù)，其中，有些神經(jīng)元只能完成一次性點(diǎn)火，有些呈常規(guī)性點(diǎn)火，有些則呈爆炸式點(diǎn)火，有些還可以適應(yīng)于刺激因素繼而進(jìn)行調(diào)整。我們能夠?qū)λ羞@些模式進(jìn)行仿真。”

大數(shù)據(jù)，大蘊(yùn)涵

HBP在科學(xué)界引起了巨大的爭(zhēng)議，許多人認(rèn)為對(duì)其寄予了過多的期望。他們質(zhì)問道：在這個(gè)對(duì)大腦知之甚少的時(shí)代，誰能夠模擬大腦？一位匿名的神經(jīng)學(xué)家說：“馬克拉姆只是嘩眾取寵而已。當(dāng)在聽他的學(xué)術(shù)報(bào)告時(shí)，心中暗自在想‘那全是扯淡?！o接著，又被這一匪夷所思的想法所吸引。我自己也奇怪這種誘惑是如此的強(qiáng)烈?！?/p>

HBP的支持者埃萬斯說：“重要的不是該計(jì)劃能否達(dá)到其模擬人類大腦的終極目標(biāo)，而是更精彩的科學(xué)將從其中脫穎而出?！本湍M還不成熟這一問題，利珀特說：“模擬約束著實(shí)驗(yàn)研究，不模擬又會(huì)將一種尋找科學(xué)的方法拒之門外。希望只能寄托在增加對(duì)大腦的認(rèn)識(shí)上?！?/p>

談及具體工作時(shí)，梅約爾說：“如果每個(gè)人都參加一個(gè)計(jì)劃項(xiàng)目，就會(huì)形成一種惡性競(jìng)爭(zhēng)，科學(xué)就不那么有趣了。反之，如果每個(gè)人都反對(duì)它，那當(dāng)然是謬誤的。如果事情出現(xiàn)兩極分化，亦可能是一種好的兆頭?！?/p>

美國(guó)和歐洲的科學(xué)家從這兩大計(jì)劃中看到了其互補(bǔ)性，比如，BRAIN研發(fā)的技術(shù)將被用于收集新的數(shù)據(jù)，同時(shí)，還可以反哺HBP的模擬板塊。沙爾克研究所的神經(jīng)學(xué)家特里·賽耶諾斯基 （Terry Sejnowski）認(rèn)為：“正如天文學(xué)和基因組學(xué)那樣，從各個(gè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室噴涌而出的數(shù)據(jù)流，以及數(shù)據(jù)存貯和分析工作將不可避免地水漲船高，或成為一種巨大的推動(dòng)力，然而，神經(jīng)科學(xué)界目前還不具備這種能耐。”

“終極目標(biāo)是認(rèn)識(shí)大腦在健康和疾病兩方面的作用，最終幫助治療包括抑郁癥、癲癇、阿爾茲海默氏癥和自閉癥等在內(nèi)的疾病，”范·偉登說，“我有兩個(gè)日程表，一是理解大腦是如何工作的，另一個(gè)目標(biāo)還不清楚，或許是最終帶來一場(chǎng)精神健康領(lǐng)域的革命性運(yùn)動(dòng)?！?/p>

丘恩說：“在迎來疾病治療革命的基礎(chǔ)上，腦科學(xué)計(jì)劃或?qū)硪粓?chǎng)產(chǎn)業(yè)革命，其中，機(jī)器人學(xué)作為一支勁旅，很可能受益于大腦的研究。正如核爆炸一樣，以很少的能量做不可思議的事情。試想一下，如果我們能夠揭開它的秘密?！?/p>