二氟醋酸的合成方法研究

陳 偉 徐衛(wèi)國 李 華 繆水斌 蔣 強(qiáng) 楊汪松

(1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州310023；2.浙江化工院科技有限公司，浙江 上虞312369)

0 前言

含氟基團(tuán)的引入往往能提高化合物的生物活性，而二氟甲基基團(tuán)被認(rèn)為是羥基的等極體和電子等排體，在化合物中引入二氟甲基可以賦予化合物新的生物活性。二氟醋酸作為基礎(chǔ)類含二氟甲基的化學(xué)品，被廣泛用作催化劑、醫(yī)藥中間體、農(nóng)業(yè)化學(xué)和功能材料的合成中，因此，研究簡單、高效的二氟醋酸合成方法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 合成方法

二氟醋酸的合成方法多種多樣，根據(jù)起始原料和反應(yīng)類型的不同可以分為如下幾類。

1.1 以二氯乙酰氯為原料

日本旭硝子公司的Kumai S等人[1]報(bào)道了一種以二氯乙酰氯為原料，先與仲胺反應(yīng)生成N,N-二取代的二氯乙酰胺，再經(jīng)氟化和水解反應(yīng)制備二氟醋酸的方法。

將150 g(2 mol)二乙胺和400 g溶劑苯混合，控制反應(yīng)溫度10 ℃，約在2 h內(nèi)緩慢滴入100 g(0.7 mol)二氯乙酰氯，反應(yīng)畢，經(jīng)過濾、蒸餾得到111 g產(chǎn)物N,N-二乙基二氯乙酰胺，收率89%。

將N,N-二乙基二氯乙酰胺100 g(0.54 mol)、干燥的無水氟化鉀78.9 g(1.36 mol)和250 g乙二醇混合150 ℃反應(yīng)7 h，經(jīng)處理得到產(chǎn)物N,N-二乙基二氟乙酰胺61.6 g，收率75%。N,N-二乙基二氟乙酰胺50 g和10%氫氧化鈉水溶液260 g，回流反應(yīng)4 h，經(jīng)酸化、萃取、蒸餾得到二氟醋酸，收率92%。反應(yīng)式如下所示。

趙祥領(lǐng)等[2]對上述工藝進(jìn)行了改進(jìn)，氟代反應(yīng)中使用環(huán)丁砜代替乙二醇，環(huán)丁砜克服了乙二醇與二氟乙酰二乙胺難分離、受熱不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。

Metz F[3]公開了一種由二氯乙酰氯在鉻基催化劑作用下直接HF氟化制備二氟醋酸的方法。

將預(yù)蒸餾的二氯乙酰氯以0.11 mol/h的流量(約15 g/h)，無水氟化氫以1.1～2.6 mol/h的流量(22～52 g/h)引入到Hastelloy C276反應(yīng)器中，溫度為200 ℃，停留20 s，反應(yīng)后的氣流經(jīng)過-40 ℃至10 ℃的分段冷凝，可以有效把物料分離。再通入氫氧化鉀起泡器中水解，可得到二氟乙酸或二氟乙酸鉀鹽，此方法優(yōu)點(diǎn)是原料便宜生產(chǎn)率高。反應(yīng)式如下所示。

1.2 以四氟乙烯為原料

Coffman D D等[4]研究了四氟乙烯與活潑氫的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)四氟乙烯和亞硫酸氫鈉加成，生成了四氟乙磺酸鈉和二氟乙酸鈉，而四氟乙磺酸鈉很不穩(wěn)定，在水的作用下，α-碳原子的氟原子水解變成羰基，最后生成二氟乙酸鈉、二氧化硫和氟化氫，將二氟乙酸鈉酸化后精餾可得到二氟醋酸。

日本旭硝子公司的Oharu K和Kumai S[5]報(bào)道了一種以四氟乙烯為原料，經(jīng)醚化、氧化、水解制備二氟醋酸的方法。反應(yīng)式如下所示。

Oharu K等報(bào)道的具體方法為：于10 L高壓釜中加入85 %氫氧化鉀659 g和2 260 g甲醇，控制反應(yīng)40 ℃，反應(yīng)壓力0.2～0.3 MPa，9 h內(nèi)通入四氟乙烯6 139 g，反應(yīng)物經(jīng)水洗，得到1-甲氧基-1,1,2,2-四氟乙烷7 296 g，收率90 %，純度99.7 %。然后在一內(nèi)徑2.54 cm，長度100 cm的反應(yīng)管中，裝入300 mL催化劑γ-Al2O3，于250 ℃分別先用N2、CFC-12進(jìn)行活化，通入氣化的1-甲氧基-1,1,2,2-四氟乙烷進(jìn)行反應(yīng)得到二氟乙酰氟，水解即可得到二氟醋酸，表1為不同溫度、不同時(shí)間下1-甲氧基-1,1,2,2-四氟乙烷轉(zhuǎn)化為二氟乙酰氟的反應(yīng)結(jié)果。

表1 反應(yīng)條件及結(jié)果

日本旭硝子公司[6]也報(bào)道了一種以四氟乙烯為原料，經(jīng)酰胺化、水解制備二氟醋酸的方法。將四氟乙烯、二乙胺和水加入到高壓反應(yīng)釜中，在80 ℃和反應(yīng)壓力0.2 MPa下反應(yīng)10 h,得到79%收率的二氟乙酰胺，然后與氫氧化鈉進(jìn)行水解反應(yīng)，再經(jīng)后處理可得到84%收率的二氟醋酸。反應(yīng)式如下所示。

1.3 以三氟氯乙烯為原料

Tolman V[7]報(bào)道了一種以三氟氯乙烯為原料，經(jīng)酰胺化、氟化、水解制備二氟醋酸的方法。三氟氯乙烯與二乙胺反應(yīng)后經(jīng)水解可得到80%收率的N,N-二乙基-氟氯乙酰胺，然后以乙二醇為溶劑，在140 ℃下與氟化鉀進(jìn)行氟氯交換反應(yīng)，得到75 %收率的N,N-二乙基-二氟乙酰胺，然后在堿性條件下水解，再經(jīng)后處理可得到二氟醋酸。

William P D[8]等對上述反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，使用吡咯烷進(jìn)行酰胺化試劑，使其成為一種適合放大生產(chǎn)，且無需使用高壓設(shè)備的方法，反應(yīng)如下圖示。

將85 g(1.2 mol)吡咯烷溶于150 mL無水乙醚中，反應(yīng)液冰浴冷卻并保持10 ℃，114 g(0.98 mol)三氟氯乙烯在2 h內(nèi)鼓泡通入溶液中，鼓泡完畢后，無色透明溶液向600 g碎冰中滴加(注意此時(shí)會有HF產(chǎn)生)，滴加完畢常溫?cái)嚢? h，反應(yīng)液用乙醚萃取，飽和食鹽水洗，干燥，旋干溶劑得到113 g 2-氟-2-氯-1-吡咯烷酰胺。產(chǎn)率70%。

將47.0 g (0.285 mol) 2-氟-2-氯-1-吡咯烷乙酰酰胺、22.0 g (0.380 mol) KF混合和120 mL乙二醇溶劑混合，反應(yīng)溫度為180℃，邊反應(yīng)邊減壓蒸餾出產(chǎn)品，可得37 g無色液體，產(chǎn)率為87%。

將4.0 g(0.1 mol)氫氧化鈉溶于40 mL水中配成溶液，15 g(0.1 mol)吡咯烷二氟乙酰酰胺向氫氧化鈉溶液中滴加，胺完全溶解后，濃縮溶液，用30 mL濃硫酸酸化，粗酸蒸餾，得到6.7 g產(chǎn)品，產(chǎn)率70%。反應(yīng)式如下所示。

1.4 以鹵代乙烷(HCF2CXClH)為原料

日本旭硝子公司的Oharu K和Kumai S[9]報(bào)道了一種氧化鹵代乙烷制備二氟醋酸的方法。HCF2CXClH (X是Cl or F)為原料經(jīng)過光催化氧化、水解，可制備二氟醋酸。反應(yīng)式如下所示。

與其他方法相比， HCFC-132a或HCFC-133原料易得，反應(yīng)收率較高，可以大規(guī)模地制備二氟醋酸。

于襯PFA的30 mL高壓釜中通入由HCFC-132a、O2和Cl2組成的混合原料(HCFC-132a/O2/Cl2的摩爾比為1∶3∶0.5)，反應(yīng)器外用400 W高壓汞燈照射，控制反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)壓力為0.2 MPa，停留時(shí)間為5 min，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分析，HCFC-132a的轉(zhuǎn)化率為99%，二氟乙酰氟的選擇性為99%。在同樣的條件下，以HCFC-133替代HCFC-132a，HCFC-133的轉(zhuǎn)化率為87 %，二氟乙酰氟的選擇性為99 %。

在一500 mL的反應(yīng)器中，加入54 g(3.0 mol)水，通入294 g(3.0 mol) 二氟乙酰氟，于60 ℃反應(yīng)1 h后，經(jīng)精餾得到262 g二氟醋酸，收率91 %，水份170×10-6。

使用HCF2CCl3、HCF2CH3和 HCF2CFH2分別作為上述反應(yīng)的原料，發(fā)現(xiàn)并未發(fā)生反應(yīng)，因此氧化法制備二氟醋酸對反應(yīng)原料有一定的選擇性。

1.5 還原脫氯制備

Fischer R[10]報(bào)道了氟氯鏈烷酸酯在鋅和醇存在下還原脫氯制備二氟醋酸的方法。

1當(dāng)量的反應(yīng)物與1.5倍量的鋅粉在甲醇溶劑中回流反應(yīng)，不同反應(yīng)時(shí)間下，反應(yīng)結(jié)果如表2所示：氯代二氟乙酸酯，脫氯產(chǎn)率可達(dá)95.8%，氯代二氟乙酸脫氯產(chǎn)率為36.2%。

表2 反應(yīng)時(shí)間對氯代二氟乙酸酯、氯代二氟乙酸脫氯的影響

Chvatal Z和Dedek V[11]報(bào)道了一種以2,3-二氯-1,1,2,3,4,4-六氟丁烷為原料，經(jīng)脫氯和氧化反應(yīng)制備二氟醋酸的方法。

反應(yīng)物經(jīng)過加鋅脫氯反應(yīng)后，高錳酸鉀氧化可得二氟醋酸。

德國拜爾公司的Dietmar B[12]報(bào)道了一種以一氯二氟醋酸為原料，經(jīng)氣相加氫脫氯反應(yīng)制備二氟醋酸的方法。反應(yīng)式如下所示。

1.6 氧化制備

GB577481[13]公開了一種氟乙酸類化合物(如三氟乙酸和二氟乙酸)的制備方法，通過1,2-二氯-3,3-二氟丙烯在氧化劑存在下氧化制得二氟乙酸。

1當(dāng)量的1,2-二氯-3,3-二氟丙烯加入到2.3當(dāng)量的高錳酸鉀和1當(dāng)量氫氧化鉀的混合溶液中，攪拌加熱到70 ℃，反應(yīng)3 h，剩余的高錳酸鉀用二氧化硫反應(yīng)完全，溶液用濃硫酸酸化，二氟乙酸可用乙醚萃取出來，產(chǎn)率可達(dá)85%。反應(yīng)式如下所示。

2 應(yīng)用

二氟醋酸不僅可以用來合成二氟乙酸乙酯、二氟乙醇等，還可用作合成醫(yī)藥、農(nóng)藥、含氟液晶的原料。如二氟吡唑類殺菌劑(Bixafen)、二氟代酮類抑制劑(Difluorostaone)。反應(yīng)式如下所示。

3 結(jié)語

所有的合成工藝均有優(yōu)缺點(diǎn)，以四氟乙烯為原料的工藝路線也存在路線長、生產(chǎn)過程中使用易爆的原料，以HCFC-132a為原料的催化氧化法生產(chǎn)中不易放大，以氯氟鏈烷酸酯在鋅作用下還原脫氯原料價(jià)格高，1,2-二氯-3,3-二氟丙烯氧化制備二氟醋酸原料不易得。因此簡單、高效制備二氟醋酸的技術(shù)有待改進(jìn)和完善。

[1]Kumai S，Seki T. Manufacture of difluoroacetic acid：JP，6228043[P]. 1994-08-16.

[2]趙祥領(lǐng)，李桂萍, 等. 一種二氟乙酸乙酯的生產(chǎn)工藝：CN, 102311343[P]. 2012-01-11.

[3]Metz F，Saint J L. Method for preparing difluoacetic acid and salts thereof：WO，2009115426[P]. 2009-03-09.

[4]Coffman D D，Raasch M S，et al. Addition reactions of tetrafluoroethylene[J]. J. Org. Chem.，1949，14(5)：747-753.

[5]Oharu K，Kumai S. Preparation of difluoroacetic acid fluoride and difluoroacetic acid esters：EP，694523[P]. 1996-01-31.

[6]Seki T，Yoshino M，Kumai S. Preparation of difluoroacetic acid and difluoroacetamides： JP，07242587[P]. 1995-09-19.

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[9]Oharu K，Kumai S. Preparation of difluoroacetyl halides and difluoroacetic acid：JP， 08053388[P]. 1996-02-27.

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[13]Grodzicki A. AManufacture fluoroacetic acids and alkali metal salts thereof: GB，577481[P]. 1946-05-20.