不同分子分型乳腺癌新輔助化療后緩解率的差異性研究

林維佳，湯黎明，鄭 琳

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院 乳腺外科，江蘇 常州，213003)

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在中國(guó)占女性全身各種惡性腫瘤的19.17%[1]，是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性的健康和生活。新輔助化療(NAC)是指為降低腫瘤臨床分期，提高切除率和保乳率，在手術(shù)或手術(shù)加局部放射治療前，首先進(jìn)行全身化療的一種方法。NAC是局部晚期乳腺癌、炎性乳腺癌等患者的重要綜合治療方法。然而，乳腺癌是一組異質(zhì)性腫瘤，且具有相同病理診斷及預(yù)后標(biāo)志的乳腺癌患者其化療的效果可能完全不同。本研究分析NAC對(duì)不同分子分型的乳腺癌患者的療效差異，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2007年6月—2014年6月本院收治的女性乳腺癌患者122例，年齡為34～75歲，中位年齡54.5歲，均處在乳腺癌ⅡA～ⅢC期。所有患者臨床上均同時(shí)滿足: ① 原發(fā)灶最大徑5 cm以上(T3以上，包括炎性乳腺癌)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床診斷N2以上，但不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移; ② 就診前未接受過(guò)化療、內(nèi)分泌治療或局部放射治療; ③ 為單發(fā)性，無(wú)同時(shí)發(fā)生其他腫瘤[2]。本研究按照2011年3月瑞士國(guó)際乳腺癌大會(huì)St.Gallen等[3]共識(shí)提出新的乳腺癌分子亞型的分類標(biāo)準(zhǔn)及治療策略，并根據(jù)免疫組化檢測(cè)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(HER2)和腫瘤增殖抗原Ki-67的結(jié)果將乳腺癌劃分為4個(gè)類型:腺腔A型，腺腔B型，HER2型，基底細(xì)胞型。本研究中，腺腔A型(Luminal A)患者33例:ER和/或PR陽(yáng)性,且Ki-67<14%,且HER2陰性；腺腔B型(Luminal B) 患者31例:ER和/或PR陽(yáng)性,且Ki-67≥l4%或HER2陽(yáng)性；HER2型患者26例:ER和PR均為陰性,同時(shí)HER2表達(dá)為陽(yáng)性；基底細(xì)胞型(Basal-like) 患者32例:即ER、PR及HER2表達(dá)均為陰性。見(jiàn)表1。

表1 乳腺癌患者臨床資料

1.2 治療方法

本院所有患者均采用的新輔助化療的方案為表阿霉素聯(lián)合多西紫杉醇類ET方案。第1天紫杉醇90 mg/m2，第2天持續(xù)3 h靜脈注入表阿霉素100 mg/m2。3周重復(fù)1次，所有患者輔助化療2個(gè)周期。每個(gè)周期化療開(kāi)始前后對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)肝功能、腎功能檢查尿常規(guī)檢查，每周檢查1次患者血常規(guī)，并觀察化療后的毒性反應(yīng)。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

腫瘤的測(cè)量采用臨床體檢的雙徑測(cè)量法。乳腺癌原發(fā)病灶的臨床緩解根據(jù)“國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)”實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。乳腺癌原發(fā)病灶臨床緩解分為以下4種不同情況：完全緩解(CR)：化療后臨床體檢腫瘤病灶完全消失；部分緩解(PR)：化療后腫瘤原發(fā)病灶雙徑乘積減少50%以上；疾病穩(wěn)定(SD)：化療后腫瘤大小減少不超過(guò)50%或增加少于25%，并無(wú)新病灶出現(xiàn)；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤大小增加25%以上或在局部或遠(yuǎn)處出現(xiàn)新的病灶。CR +PR為有效；SD、PD為無(wú)效。

1.4 評(píng)價(jià)方法

所有患者均在化療前后彩超檢測(cè)腫瘤雙徑，每周都對(duì)患者進(jìn)行身體和血液檢查，統(tǒng)計(jì)化療后1個(gè)月內(nèi)的毒性反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)兩組治療數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組之間比較使用t檢驗(yàn)，百分率率的比較使用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤患者臨床緩解率

統(tǒng)計(jì)各組患者新輔助化療后總有效人數(shù)為40例，占總?cè)藬?shù)的32.79%，其中Luminal A型總有效率為9.10%(3/33)，Luminal B型總有效率12.9%(4/31)，HER2型總有效率為53.8%(14/26)，Basal-like型總有效率為59.4%(19/32)。腺腔A型與腺腔B型總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，HER2型與基底細(xì)胞型總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而HER2型與基底細(xì)胞型的總有效率均較腺腔A型與腺腔B型的高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 腫瘤患者臨床緩解率[n(%)]

2.2 化療后的毒性反應(yīng)

通過(guò)復(fù)查血常規(guī)及詢問(wèn)患者不良反應(yīng)判斷患者化療毒副反應(yīng)，結(jié)果顯示，各種分子分型乳腺癌患者化療過(guò)程均出現(xiàn)不同類型化療反應(yīng)，未出現(xiàn)導(dǎo)致化療中斷的副反應(yīng)，見(jiàn)表3。

表3 化療后的毒性反應(yīng)[n(%)]

3 討 論

乳腺癌是一種在生物學(xué)上具有高度異質(zhì)性的腫瘤，ER、PR、HER2是目前判斷乳腺癌患者預(yù)后并指導(dǎo)治療重要的分子標(biāo)志[4]，根據(jù)其表達(dá)情況 可將乳腺癌分為4～5個(gè)亞型: Luminal 亞型、HER2/neu亞型、basal-like亞型和Normal like亞型。Luminal亞型又分為 Luminal A型及 LuminalB型，Luminal、HER2/neu及basal like分別占65%～70%、10%和10%～15%。目前，常將乳腺癌分類為 Luminal A、Luminal B、HER2/neu、basal-like 4種亞型。Luminal A型是乳腺癌最常見(jiàn)的類型，分子表型為ER+和/或PR+HER2，多數(shù)患者存在雌激素誘導(dǎo)的增殖效應(yīng)，屬于內(nèi)分泌治療敏感腫瘤，預(yù)后較好，此型的腫瘤組織高表達(dá)腔上皮細(xì)胞基因GATA3、XBP1、LIV等，Luminal B型其分子表型是ER+和/或PR+HER2+，中低水平表達(dá)腔上皮細(xì)胞基因，大量臨床資料已證實(shí)Luminal B型由于存在HER2+，因此，相對(duì)于Luminal A型而言，其對(duì)他莫昔芬的反應(yīng)性明顯下降，但是他莫昔芬仍有部分療效，當(dāng)換用阿那曲唑內(nèi)分泌治療的時(shí)候，可以提高療效。

乳腺癌新輔助化療(NACT)[5]是開(kāi)展最早的的新輔助治療(NAT)手段，已有30多年的歷史。目前，關(guān)于乳腺癌的新輔助化療目前達(dá)成的共識(shí)有: ① 對(duì)局部晚期乳腺癌患者，NACT標(biāo)準(zhǔn)治療方案; ② NACT的療效等同或優(yōu)于輔助化療; ③ NACT使患者保乳可能性增加; ④ 接受NACT達(dá)到病理完全緩解(pCR)的患者生存率提高。但仍對(duì)乳腺癌 NAT的定義和適應(yīng)證；NACT對(duì)生存率的影響；治療前采取何種病例診斷方法，采取何種NAT治療方案；治療后pCR的標(biāo)準(zhǔn)及NAT治療的終點(diǎn)等問(wèn)題存在爭(zhēng)議。

本研究顯示122例乳腺癌患者，新輔助化療總有效率32.78%(40/122)，與吳建南等[6]報(bào)道的88.9%(217/244) 有效率有較大差異，吳建南等采用表阿霉素聯(lián)合多西紫杉醇類(ET方案)新輔助化療244例患者，化療2～4周期，其中有166例患者接受4周期新輔助化療。本研究中122例患者均接受ET化療2個(gè)周期，造成有效率較其他研究報(bào)道低的原因可能與新輔助化療的周期有關(guān)。除此之外，不同分子分型的乳腺癌患者新輔助化療的有效率比較顯示HER2型與基底細(xì)胞型的總有效率均較腺腔A型與腺腔B型的高，提示HER2型與基底細(xì)胞型可能對(duì)ET方案更敏感，腺腔A型為內(nèi)分泌治療敏感型的細(xì)胞亞型，可能提示對(duì)于該類患者內(nèi)分泌治療是較ET方案新輔助化療更適合的方法。

大量的研究[7]表明Luminal B 由于表達(dá)HER2，其對(duì)內(nèi)分泌治療的有效性降低，同樣HER2型也存在類似情況，臨床實(shí)踐[8-9]已表明赫賽汀能顯著提高 HER2+乳腺癌患者的生存時(shí)間，Basal-like 乳腺癌缺乏相應(yīng)的受體及HER2表達(dá)，導(dǎo)致其對(duì)內(nèi)分泌治療及赫賽汀治療不敏感，導(dǎo)致其治療手段比較單一，尋找新的靶點(diǎn)成為個(gè)體化治療及改善預(yù)后的關(guān)鍵，Basal-like乳腺癌細(xì)胞能表達(dá)EGFR及c-kit[10]等，他們可能成為 Basal-like亞型的潛在治療靶點(diǎn)。臨床上針對(duì) EGFR-酪氨酸激酶的靶向治療如吉非替尼已經(jīng)展開(kāi)研究[11-12]，本次新輔助化療的研究顯示，采用ET方案化療能使接近60%的患者有效，也為Basal-like亞型的治療提供了一個(gè)可供參考的方案。

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