乳腺癌鈣化類型與分子亞型間關(guān)系的臨床研究

王寧 劉金彪 王新征

乳腺癌鈣化類型與分子亞型間關(guān)系的臨床研究

王寧 劉金彪 王新征

目的 探討乳腺腫塊鈣化類型與乳腺癌分子亞型間的關(guān)系。方法 回顧性分析本科2010年7月~2012年7月間確診的186例乳腺癌患者, 所有患者均具備術(shù)前影像學(xué)(鉬靶X線)資料,并具有完整的免疫組化資料, 并依據(jù)免疫組化結(jié)果對(duì)這些患者進(jìn)行乳腺癌分子亞型分類：Luminal A型、Luminal B型、 HER2過表達(dá)型、 三陰型。結(jié)果 HER2過表達(dá)型出現(xiàn)小鈣化概率增加, 泥沙狀鈣化概率增加；Luminal A型及Luminal B型顆粒狀、短棒狀鈣化概率增加；三陰型乳腺癌較少出現(xiàn)鈣化, 一般為單一鈣化、大鈣化。結(jié)論 乳腺癌影像學(xué)鈣化類型與分子亞型間存在相關(guān)性,對(duì)不同分子亞型乳腺癌特點(diǎn)的研究有一定臨床意義。

鉬靶影像；乳腺癌；鈣化

乳腺癌的分子生物學(xué)因素與其組織病理學(xué)緊密相關(guān), 進(jìn)而決定了其影像學(xué)方面的表現(xiàn)。因此, 將乳腺癌的分子亞型與乳腺鉬靶X線攝影征象進(jìn)行對(duì)比分析,以此探討其內(nèi)在的聯(lián)系, 將有利于對(duì)乳腺癌患者的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估意義重大, 對(duì)進(jìn)一步揭示乳腺癌的生物學(xué)特性也很有幫助。目前一些基于乳腺癌分子亞型與影像學(xué)相關(guān)性的研究多數(shù)僅關(guān)注了單純的雌激素受體(ER)或人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)表達(dá)與影像學(xué)間的相關(guān)性, 而沒有深入探討ER、孕激素受體(PR)、HER2這三者間的相關(guān)性；在乳腺癌的影像學(xué)診斷及鑒別診斷中鈣化類型占有重要地位, 本研究旨在探討乳腺癌常見的分子亞型Luminal A型、 Luminal B型、 HER2過表達(dá)型、三陰型乳腺癌與乳腺腫塊鈣化類型間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集本科2010年7月~2012年7月間確診的186例乳腺癌患者, 均有完整的鉬靶X線圖像及臨床資料, 并均在本院病理科行HER2、ER、PR免疫組織化學(xué)檢測(cè)。

所有患者均為女性, 年齡32~85歲, 其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌139例, 浸潤(rùn)性小葉癌23例, 導(dǎo)管內(nèi)癌21例, 黏液癌2例,炎性乳癌1例；依據(jù)分子亞型Luminal A型97例(52.15%)、Luminal B型32例(17.20%)、 HER2過表達(dá)型21例(11.29%)、三陰型36例(19.35%)。

1.2 方法

1.2.1 本組患者術(shù)前均有本院乳腺鉬靶檢查結(jié)果, 均詳細(xì)記錄患者乳腺腫塊的大小、所在方位、形狀、是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、鈣化類型等, 重點(diǎn)記錄患者腫塊鈣化類型。

1.2.2 免疫組化分子分型標(biāo)準(zhǔn) 所有乳腺癌標(biāo)本均通過石蠟包埋, 進(jìn)行4 μm厚度切片, 采用SP法對(duì)ER、PR、HER2蛋白表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。ER及PR表達(dá)情況根據(jù)細(xì)胞核著色情況進(jìn)行判定, 細(xì)胞核中出現(xiàn)棕黃色顆粒者視為著色陽性細(xì)胞, 當(dāng)著色陽性細(xì)胞數(shù)≤10%判定為陰性, 10%<陽性細(xì)胞數(shù)≤25%時(shí)判定為+, 25%<陽性細(xì)胞數(shù)≤75%時(shí)判定為++, >75%時(shí)判定為+++［1］, HER2表達(dá)情況根據(jù)CerB-2結(jié)果進(jìn)行判定, 當(dāng)結(jié)果為--或+、++者判定為HER2表達(dá)陰性, +++者判定為HER2表達(dá)陽性［2］。

1.2.3 免疫組化分子分型分組 Luminal A型(ER陽性或PR陽性、HER2陰性)、 Luminal B型(ER陽性或PR陽性、HER2陽性)、 HER2過表達(dá)型(ER和PR均陰性HER2陽性)、三陰型乳腺癌(ER、PR、HER2均陰性)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS15.0軟件對(duì)所收集的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

鈣化類型與分子亞型間的相關(guān)性, 見表1。

表1 鈣化類型與分子亞型間的相關(guān)性

3 討論

X線鉬靶攝影技術(shù)利用了X線的投射性, 通過分析不能透過X線的鈣化病變, 結(jié)合乳腺腫塊的其他影像學(xué)特點(diǎn)來對(duì)乳腺疾病做出診斷。由于乳腺鈣化部位無骨組織及其他致密組織, 因此能較好的顯像, 從而保證較高的診斷率, 在臨床上得到廣泛應(yīng)用［3］。

伴隨著數(shù)字化技術(shù)的應(yīng)用, 乳腺鉬靶X線圖像的清晰度和對(duì)比度有了明顯提高, 鉬靶X線攝片已經(jīng)成為乳腺疾病的常規(guī)檢查手段, 有文獻(xiàn)報(bào)道［4］對(duì)乳腺癌的診斷準(zhǔn)確率已達(dá)到90%以上。乳腺鉬靶X線圖像具有成像清晰、整體感強(qiáng)、診斷標(biāo)準(zhǔn)完備、可重復(fù)性好、敏感度高等優(yōu)點(diǎn)；其對(duì)鈣化點(diǎn)最敏感, 能發(fā)現(xiàn)臨床不能觸及的病灶；尤其適用于中、老年患者, 乳腺內(nèi)脂肪較多, 腺體已部分退化, 在鉬靶片上對(duì)比良好, 顯示清晰；可準(zhǔn)確立體定位。

作者認(rèn)為：鈣化相關(guān)指標(biāo), 和鈣化的位置有重要關(guān)系。一般來說, 在導(dǎo)管, 血管等相對(duì)較粗的部位產(chǎn)生的鈣化, 由于對(duì)正常的血液、淋巴循環(huán)和乳腺分泌影響相對(duì)較小, 因此多為良性, 形狀相對(duì)規(guī)則, 數(shù)量和密度也相對(duì)要小, 而在毛細(xì)血管、毛細(xì)淋巴管以及微導(dǎo)管部位產(chǎn)生的鈣化, 由于上述組織分布極為復(fù)雜, 其形狀相對(duì)多樣化, 數(shù)量、密度也相對(duì)要大, 對(duì)功能影響較大, 容易形成惡性病變。

此外, 鈣化形狀對(duì)于判斷腫塊良惡性質(zhì)有重要意義, 從鈣化的進(jìn)程來看, 泥沙型是許多鈣化的初級(jí)階段, 但惡性鈣化由于其分布位置的特殊性, 可能長(zhǎng)期表現(xiàn)出泥沙型, 因此還有必要結(jié)合鈣化部位來綜合分析。細(xì)沙狀和顆粒狀的鈣化多發(fā)生在乳腺小葉的腺泡內(nèi),在良惡性病變時(shí)均可能出現(xiàn),新月形鈣化多發(fā)生于管壁或囊壁中,是比較典型的良性鈣化表現(xiàn),短桿狀和分枝狀鈣化則一般沿乳腺導(dǎo)管方向密集分布,是乳腺癌比較典型的鈣化形態(tài)［5］。

有學(xué)者認(rèn)為N/S>5可以作為惡性鈣化的診斷依據(jù)［6］,也有學(xué)者認(rèn)為N/S≥10對(duì)惡性鈣化最具診斷價(jià)值,還有人認(rèn)為N/S>20診斷乳腺癌的可靠性較大［7］。不難發(fā)現(xiàn), 單位面積中微鈣化的數(shù)目與乳腺病變的性質(zhì)密切相關(guān)：?jiǎn)挝幻娣e中微鈣化數(shù)目越多, 病變?yōu)閻盒阅[瘤的可能性就越大, 因此有學(xué)者稱可以將N/S >20作為診斷惡性病變的一個(gè)指標(biāo)［8］。

美國放射學(xué)會(huì)的BI-RADS報(bào)告分類中, 將鈣化分為節(jié)段性、線性、區(qū)域性、彌漫性分布四類, 并把節(jié)段性分布和線性分枝狀的鈣化列為高度可疑惡性鈣化, 將區(qū)域性分布的鈣化列為中間性鈣化, 將彌漫性分布的鈣化及線性血管鈣化列為典型的良性鈣化［9］。

因?yàn)椴≡顑?nèi)鈣含量的不同, 乳腺鈣化的密度可表現(xiàn)出較明顯的差異, 良性鈣化灶由于病灶周圍炎性滲出、角蛋白沉積等, 常表現(xiàn)為高密度；而乳腺癌的鈣化形成可能是癌組織壞死和癌細(xì)胞分泌等多種因素共同作用的結(jié)果, 常表現(xiàn)為等低密度［10］。

三陰性乳腺癌在鉬靶上更多表現(xiàn)為邊界清晰、邊緣規(guī)則、少見微鈣化, 相比Luminal型及HER2過表達(dá)型, 三陰型乳腺癌的影像表現(xiàn)更易于和良性腫瘤混淆。

關(guān)于乳腺微鈣化的形成機(jī)制, 目前尚無統(tǒng)一的說法。文獻(xiàn)報(bào)道中導(dǎo)致乳腺鈣化有多種因素, 如Stomper等［11］觀點(diǎn)是由于腫瘤細(xì)胞新陳代謝比較活躍, 不斷分泌鈣質(zhì), 造成過飽和進(jìn)而出現(xiàn)鈣質(zhì)沉著, 逐漸形成大小不等的鈣化點(diǎn)。也有學(xué)者認(rèn)為是因?yàn)榘┰罹植咳毖獕乃? 細(xì)胞發(fā)生裂解, 核酸裂解出大量磷酸根, 結(jié)合鈣離子形成磷酸鈣繼而沉積形成鈣化灶。微鈣化的出現(xiàn)與乳腺癌HER2陽性表達(dá)有相關(guān)性, 有微鈣化表現(xiàn)的乳腺癌腫瘤惡性程度較高, 遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移發(fā)生率高,預(yù)后通常較差, 與國外研究結(jié)論基本一致［12］。

如何更好的利用患者的影像學(xué)資料提高乳腺癌患者術(shù)前的檢出率, 是臨床工作中對(duì)乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療的重要手段, 也是避免誤診的重要依據(jù)；本研究進(jìn)一步肯定了鉬靶X線影像中鈣化類型的診斷價(jià)值, 并初步揭示了鈣化類型與乳腺癌分子分型間的內(nèi)在聯(lián)系, 限于臨床資料有限, 其內(nèi)在的分子生物學(xué)、病理生理學(xué)機(jī)制等有待進(jìn)一步研究。

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Cinical research on relationship between molecular subtypes of breast cancer and types of calcification

WANG Ning, LIU Jin-biao, WANG Xin-zheng.
Department of General Surgery, First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003, China

Objective To investigate the relationship between type of breast tumor calcification and breast cancer molecular subtypes.Methods A retrospective analysis was conducted from July 2010 to July 2012 among 186 patients with breast cancer diagnosis, all patients with preoperative imaging(mammography X-ray) data and with complete immunohistochemical data and immunohistochemistry results based on molecular subtypes of breast cancer in these patients classification: Luminal A subtype, Luminal B subtype, HER2subtype, triple negative subtype.Results HER2subtype increased the probability of small calcification, calcification increased probability of sediment; Luminal A and Luminal B subtype granular type, short rod calcification increased probability; triple negative breast cancer had less calcification, calcification was generally single, large calcification.Conclusion Cacification types in breast imaging has a correlation between breast cancer molecular subtypes , which have a certain characteristic clinical significance of different molecular subtypes of breast cancer.

Mammography images; Breast cancer; Calcification

2014-03-14]

471003 洛陽, 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外三科