聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效觀察

韓思源 榮光 王燕

·論著·

聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效觀察

韓思源 榮光 王燕

目的 探討聚乙二醇干擾素α-2a (Peg-IFNα-2a)聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎(CHB)療效的觀察。方法 147例慢性乙型肝炎患者分為三組, 阿德福韋酯組、聚乙二醇干擾素α-2a組及聯(lián)合組, 對(duì)比分析在治療24、36、48周時(shí)各組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率和HBsAg轉(zhuǎn)陰率差別。結(jié)果 在治療第24周, 聯(lián)合組患者HBV-DNA下降幅度log(3.56±1.16)明顯高于另兩組(P＜0.05)。在36、48周時(shí), 聯(lián)合組在轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率對(duì)比另兩組差異有統(tǒng)計(jì)意義(P＜0.05)。結(jié)論 聚乙二醇干擾素(Peg-IFNα)聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎優(yōu)于單一用藥。

慢性乙型肝炎；聚乙二醇干擾素α-2a；阿德福韋酯

乙型肝炎是由HBV引起的嚴(yán)重危害人民健康的常見傳染病, 可引起肝臟炎癥和纖維化, 若不進(jìn)行及時(shí)、規(guī)范的治療,嚴(yán)重者可發(fā)展成肝硬化甚至肝癌［1］。本研究中, 作者嘗試選擇聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合核苷類似物阿德福韋酯(ADV)進(jìn)行聯(lián)合治療, 探討是否能提高其治療效果, 以期為慢性乙型肝炎的抗病毒治療提供參考意見。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年6月～2013年11月在本院的CBH門診和住院病例共147例, 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》［2］。入選前近1年來未給予任何抗病毒治療, 治療前均為乙肝表面抗原(HBsAg)、e抗原(HBeAg)和核心抗原(HBcAb)陽性并伴血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)波動(dòng)性升高(＞80 U/L)超過半年, 但低于400 U/L, 血清HBVDNA水平介于1×105～1×108拷貝/ml。所有患者均簽署慢性乙型肝炎抗病毒治療知情同意書。

1.2 分組與用藥 干擾素組給予聚乙二醇干擾素α-2a (商品名：派羅欣, 上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))治療, 180 μg,皮下注射, 1次/周；阿德福韋酯組給予阿德福韋酯片(商品名：賀維力, 葛蘭素史克制藥有限公司生產(chǎn))100 mg, 1次/d；聯(lián)合組給予聚乙二醇干擾素α-2a, 180 μg皮下注射, 1次/周,同時(shí)給予阿德福韋酯片100 mg, 1次/d。

1.3 檢測(cè)項(xiàng)目

1.3.1 肝功能檢測(cè) ALT、AST、TBIL等項(xiàng)目, 標(biāo)本為清晨空腹靜脈血血清, 采用OLYMPUS AU2700全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測(cè)。

1.3.2 HBsAg、HBeAg和HBeAb檢測(cè) 采用羅氏公司E-170電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀及其配套試劑進(jìn)行檢測(cè), 檢測(cè)標(biāo)本為靜脈血血清。

1.3.3 HBV-DNA檢測(cè) 采用美國ABI免疫熒光定量PCR檢測(cè)儀, 應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè), 檢測(cè)標(biāo)本為靜脈血清, 檢測(cè)下限為500 copies/ml。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)形式表示, 實(shí)施t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料實(shí)施χ2檢驗(yàn), P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者在人口學(xué)資料、感染病程、乙型肝炎家族史、肝癌家族史、既往治療史、HBV-DNA水平、ALT、TBIL等方面,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 慢性乙型肝炎患者的分布( x-±s)

2.2 三組療程第24周時(shí)的療效比較 24周時(shí)三組轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 聯(lián)合組患者的血清HBV-DNA復(fù)制水平得到了顯著的抑制, HBV-DNA下降幅度明顯高于另兩組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組療程第24周時(shí)療效比較

2.3 三組療程第36周時(shí)療效比較 聯(lián)合組對(duì)比干擾素、阿德福韋酯組在轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組療程第36周時(shí)療效比較［n(%)］

2.4 三組療程第48周時(shí)療效比較 聯(lián)合組對(duì)比干擾素、阿德福韋酯組在轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/ HBeAb轉(zhuǎn)換率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組療程第48周時(shí)療效比較［n,(%)］

2.5 不良反應(yīng) 聚乙二醇干擾素α-2a治療第1周, 大多數(shù)患者有不同程度的流感樣癥狀, 發(fā)熱, 給予對(duì)癥治療可耐受；有11例外周白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少 (服升白細(xì)胞藥后,繼續(xù)治療)；5例有脫發(fā)現(xiàn)象。給予阿德福韋酯治療過程中,沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

慢性乙型肝炎的抗病毒治療藥物, 主要為核苷類似物和干擾素類。因核苷類似物的療程不確定, 一般要應(yīng)用幾年以上甚至需要終生用藥, 而且停藥以后HBV-DNA容易反彈,部分可出現(xiàn)耐藥；聚乙二醇干擾素是一種廣譜抗病毒劑, 并不直接殺傷或抑制病毒, 而主要是通過細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白, 從而抑制乙肝病毒的復(fù)制；同時(shí)還可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活力,從而起到免疫調(diào)節(jié)作用, 并增強(qiáng)抗病毒能力。目前, 聯(lián)合抗病毒治療成為臨床研究的熱點(diǎn)之一［3］。阿德福韋酯是通過和病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的自然底物d-ATP競爭結(jié)合相同的結(jié)合位點(diǎn),摻雜到HBV的DNA鏈上, 終止DNA鏈延伸和病毒的復(fù)制,對(duì)慢性乙型肝炎病毒有顯著的抑制作用。它與干擾素具有不同的作用機(jī)制, 理論上存在協(xié)同作用［4］。

本研究聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a 聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎, 觀察其臨床療效, 結(jié)果提示三組治療24周后, 轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 但聯(lián)合組患者的血清HBV-DNA復(fù)制水平得到了顯著的抑制, HBV-DNA下降幅度明顯高于另兩組。隨著時(shí)間延長, 在36周時(shí)聯(lián)合組對(duì)比干擾素、阿德福韋酯組在轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在各組療程第48周時(shí)療效比較聯(lián)合組對(duì)比干擾素、阿德福韋酯組在轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/ HBeAb轉(zhuǎn)換率、HBVDNA轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。本研究表明兩藥聯(lián)合治療能明顯增加HBV-DNA的抑制效果, 同時(shí)促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)方面效果明顯、HBeAg/ HBeAb轉(zhuǎn)換率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率也有明顯的增加, 并且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。表明兩藥起到協(xié)同作用, 也更接近臨床的要求。但不同的HBV基因型對(duì)干擾素抗病毒療效不同, 對(duì)干擾素的治療反應(yīng)A型優(yōu)于D型, B型優(yōu)于C型；治療后的持久反應(yīng), A型優(yōu)于D型［5］, 不同的基因型對(duì)于聯(lián)合抗病毒是否有不同的療效仍需進(jìn)一步研究, 何時(shí)停藥以及停藥后持久反應(yīng)如何仍是進(jìn)一步研究的課題, 還須通過增加樣本例數(shù)、多中心研究和延長隨訪時(shí)間來探索。

［1］ 于桂紅.阿德福韋酯抗病毒研究進(jìn)展.中國實(shí)用醫(yī)藥, 2013, 8(12):241-242.

［2］ 賈繼東, 李蘭娟.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志, 2011, 27(1): 113-128.

［3］ 王春娟.恩替卡韋抗病毒研究進(jìn)展.中國實(shí)用醫(yī)藥, 2013, 8(12): 239-240.

［4］ 王美澤.阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的臨床研究進(jìn)展.右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2010, 32(05):771-772.

［5］ Halfon P, Bourliere M, Pol S, et al.Multicentre study of hepatitis B virus genotypes in France: correlation with liver fibrosis and hepatitis B e antigen status.J Viral Hepat, 2006, 13(5): 329-335.

Therapeutic effect of pegylated interferon alpha-2a combined with adefovir dipivoxil in the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B

HAN Si-yuan, RONG Guang, WANG Yan.
Dongguan Shilong People’s Hospital Affiliated to South Medical University,Dongguan 523321, China

Objective To observe the clinical effect of pegylated interferon alpha-2a(Peg-IFN α-2a) combined with adefovir dipivoxil (ADV) in the treatment of HBeAg-positive CHB.Methods Divided 147 cases of HBeAg-positive CHB patientsinto three groups: ADV monotherapy group, Peg-IFN α-2a group and combination therapy group.All patients were treated for 48 weeks.The HBsAg negative conversion rates, HBeA/ anti-HBe seroconversion rates, the ALT normalization rates and HBV DNA inhibition rates were evaluated on week 24, 36, 48 respectively.Results HBV-DNA inhibition rates in combination group was significantly decreased compared with ADV group and Peg-IFN α-2a group at 24th week(P＜0.05).The HBsAg negative conversion rates, HBeAg/anti-HBe seroconversion rates and HBV DNA inhibition rates in combination group were statistically significant compared with the other two groups(P＜0.05).Conclusion Efficacy of pegylated interferon α-2a combined with adefovir dipivoxil therapy is superior than monotherapy in the HBeAg-positive CHB.

Chronic hepatitis B; Pegylated interferon α-2a; Adefovir dipivoxil

2014-04-05］

523321 南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市石龍人民醫(yī)院