卵巢惡性中胚葉混合瘤臨床病理分析

張會辰 李玉蘭 趙春蘭 李麗 吳瑞 劉佳麒

·論著·

卵巢惡性中胚葉混合瘤臨床病理分析

張會辰 李玉蘭 趙春蘭 李麗 吳瑞 劉佳麒

目的探討原發(fā)于卵巢的惡性中胚葉混合瘤(malignant mesodermal mixed tumor，MMMT)的臨床表現(xiàn)及病理組織學特點。方法總結(jié)觀察5例原發(fā)于卵巢的 MMMT病例的病理學特點，結(jié)合臨床資料進行分析。結(jié)果5例MMMT臨床癥狀均表現(xiàn)腹脹伴輕微腹痛，并出現(xiàn)盆腔腫塊及陰道不規(guī)則出血，病理特點為惡性上皮及惡性間葉成分并存，即癌與肉瘤成分混合存在，癌性成分以子宮內(nèi)膜樣癌及漿液性腺癌為主，肉瘤成分以軟骨肉瘤及平子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤為主。結(jié)論MMMT為一種高度侵襲性惡性腫瘤，腫瘤病人的預后與癌性成分有關，而與肉瘤成分無關[1]。

卵巢腫瘤；惡性中胚葉混合瘤；病理

惡性中胚葉混合瘤(癌肉瘤)，在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中比較少見，原發(fā)于卵巢的極其罕見，占卵巢惡性腫瘤的比例不足1%，保定市婦幼保健院及河北大學附屬醫(yī)院1982年至2009年共收治5例，現(xiàn)對其臨床表現(xiàn)、病理特點加以分析整理，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇1982至2009年兩所醫(yī)院惡性中胚葉混合瘤患者5例，女性，年齡60～78歲，平均年齡71歲。5例患者既往體健，孕產(chǎn)史正常，均已絕經(jīng)12～23年。4例主訴近幾個月感胸腹脹滿并進行性加重，偶感腹痛伴陰道不規(guī)則出血就診；另外1例只有胸腹癥狀而無陰道出血。B超診斷左卵巢腫物1例，右卵巢腫物2例，盆腔腫物2例，患者均收住院，行剖腹探查術。術中病理檢查后行子宮廣泛切除及淋巴清掃，術中見5例患者均子宮萎縮，與年齡相符，患側(cè)卵巢呈不規(guī)則結(jié)節(jié)狀增大，13 cm×12 cm×8 cm，19 cm×17 cm×12 cm，2例因腫物較大與子宮粘連而被B超診斷為盆腔腫物。腫物切面基本相同，呈棕黃色魚肉樣，局部呈囊性伴淤血及出血，包膜緊張，質(zhì)地較脆，卵巢腫物與膀胱及子宮體粘連程度不等，腹膜及大網(wǎng)膜均可見直徑0.1～2.0 cm大小不等灰白灰褐色結(jié)節(jié)，對側(cè)卵巢外觀及大小均未見明顯異常。

1.2 病理檢查 標本經(jīng)10%中性甲醛固定，常規(guī)取材，石蠟包埋，HE染色。

1.3 免疫組化染色 全部標本常規(guī)切片后，應用免疫組化sp二步法染色，分別測定AFP、CK、EMA、CA125、S100、desmin、vimentinmyoglobin、antitrypsin等(所用免疫組化試劑均選自上海長島生物技術有限公司產(chǎn)品)。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查 卵巢腫物切面均為灰白、灰褐色伴出血壞死，局部囊性變，質(zhì)細、脆。鏡下檢查：5例患者中，3例腫瘤組織上皮成分為中低分化子宮內(nèi)膜樣癌，2例為漿液性腺癌；3例間葉成分為軟骨肉瘤，2例為子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤組織形態(tài)；腫物均不同程度侵蝕子宮漿膜面及膀胱漿膜面和肌層組織；送檢淋巴結(jié)組織3例發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，以主動脈旁淋巴結(jié)居多；5例患者腫瘤組織均廣泛取材，在腫物局部邊緣均可見到異位子宮內(nèi)膜成分。免疫組化：CK(+)、EMA(+)、CA125(+)、S100(+)、desmin(+)、vimentin(+)myoglobin(+)、antitrypsin(+)、AFP(+)。本組5例未見全身其他器官伴發(fā)腫瘤，考慮為卵巢原發(fā)的MMMTs。

2.2 病理診斷 常規(guī)石蠟切片及結(jié)合免疫組化染色5例均為MMMTs；其中2例為同源性卵巢惡性中胚葉混合瘤；3例為異源性卵巢惡性中胚葉混合瘤。見圖1～4。

圖1 同源性MMMTs惡性間葉成分 圖2 同源性MMMTs惡性上皮成分

2.3 隨訪結(jié)果 其中2例隨訪1年失訪；2例因腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移死亡，分別是術后21和29個月；1例隨訪4年，仍健在，未見其他異常不適。

3 討論

卵巢惡性中胚葉混合瘤也稱為惡性米勒混合瘤，是女性生殖系統(tǒng)極其少見的惡性腫瘤，含有惡性上皮和間葉成分[2]，具有高度侵襲性。

圖3 異源性MMMTs惡性間葉成分 圖4 異源性MMMTs惡性上皮及間葉成分

3.1 生長部位 MMMT可以發(fā)生在子宮體以及發(fā)生子宮內(nèi)膜異位[3]的女性生殖器官，諸如卵巢、輸卵管[4]、盆腔或腹膜[5，6]。子宮MMMT占子宮體惡性腫瘤的2%～5%，卵巢MMMT更罕見，不及卵巢惡性腫瘤1%。90%為單側(cè)卵巢發(fā)病，兩側(cè)卵巢無明顯差別。本組5例均為單側(cè)卵巢發(fā)病，左2右3，為子宮內(nèi)膜異位組織而來。

3.2 組織發(fā)生 主要有兩種學說：一認為腫瘤來源于卵巢殘留的中胚葉組織，另一則認為腫瘤是由苗勒管起源的具有雙向分化功能的子宮內(nèi)膜干細胞向上皮和間葉成分分化所致，卵巢發(fā)生的MMMTs是異位子宮內(nèi)膜組織產(chǎn)生的[7]。因而由其發(fā)生的腫瘤可見上皮及間葉兩種腫瘤成分，且其生物學行為與發(fā)生在子宮的MMMT無明顯差異，卵巢MMMTs間葉成分可見正常子宮內(nèi)膜固有的間葉成分，同時也可以見到正常子宮內(nèi)膜所不具有的間葉成分，如橫紋肌、軟骨、脂肪等組織。研究表明在癌與肉瘤P53免疫組化染色和基因突變上表現(xiàn)一致，而且異源性MMMTs中的癌細胞能轉(zhuǎn)化為橫紋肌母細胞分化的肉瘤細胞，其免疫表型同時表達上皮及肌源性間質(zhì)細胞特征，為腫瘤的單克隆性發(fā)生學說提供了證據(jù)[8]。結(jié)合本組5例患者卵巢均出現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位組織的情況，應為卵巢異位子宮內(nèi)膜組織產(chǎn)生。

3.3 病理組織形態(tài)特征 MMMTs典型表現(xiàn)為惡性上皮成分(癌)與惡性間葉成分(肉瘤)同時存在，其上皮成分多種多樣，可以是子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌、黏液性癌、透明細胞癌、鱗癌、腺鱗癌以及未分化癌等，文獻報道，子宮內(nèi)膜樣癌占1/2以上；間質(zhì)成分軟骨肉瘤最為常見，其他如低分化子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤或未分化肉瘤以及平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤則比較少見。本文5例腫瘤切片癌性成分以子宮內(nèi)膜樣癌及漿液性腺癌為主，肉瘤成分以軟骨肉瘤及子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤為主，與資料相符。

3.4 生物學行為及轉(zhuǎn)歸 惡性中胚葉混合瘤惡性程度極高，80%以上患者就診時已發(fā)生卵巢外播散，病情發(fā)展迅速，預后極差，有報道稱患者可能在確診后的6個月內(nèi)死亡[9]。由于近年來早診早治水平的提高，MMMTs患者平均生存率約為19個月，5年生存率為18%～27%。本文5例患者除失訪者外，生存期最短的是21個月，1例患者隨訪4年仍健在。手術后生存率與疾病的臨床分期呈正相關，早診早治的患者預后較好，生存時間相對較長；而腫瘤大小、上皮成分以及腫瘤壞死和分型不能判斷預后。轉(zhuǎn)移成分多為惡性上皮組織而惡性間葉成分非常少見，如腹膜轉(zhuǎn)移灶中幾乎沒有間葉成分。腫瘤轉(zhuǎn)移時，生存期與上皮或間質(zhì)細胞的類型無關，迄今為止報道的所有病人均死于惡性上皮。臨床資料顯示：腫瘤患者血液中的CA125增高，術后隨訪，手術后CA125降低；一旦出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，CA125就會再次升高[10]。

3.5 鑒別診斷

3.5.1 未成熟性畸胎瘤：惡性中胚葉混合瘤與未成熟性畸胎瘤[11]相比較而言，MMMTs沒有向三胚層分化并呈現(xiàn)種種不同成熟程度的胚胎性器官樣結(jié)構形態(tài)的譜系改變，所顯示的組織形態(tài)變化較為“單純”，組織結(jié)構為具有自身規(guī)律性的多種惡性上皮和惡性間葉成分的混合存在，MMMTs中惡性上皮成分最多見的是分化較差的子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性腺癌而不是肺及胃腸型等的胚胎性上皮，間葉成分以平滑肌肉瘤、軟骨肉瘤及橫紋肌肉瘤較為多見，不會出現(xiàn)幼稚軟骨等胚胎性間葉組織。另外也沒有常見于未成熟性畸胎瘤中的幼稚神經(jīng)管、神經(jīng)膠質(zhì)等胚胎性神經(jīng)外胚層組織。未成熟性畸胎瘤中特征性的組織如皮脂腺、毛發(fā)、甲狀腺等畸胎瘤中常見的成分在MMMTs中也不會有；除了極其罕見的病例[12]之外，MMMTs中不能找到內(nèi)、外胚層的衍生物。同時患者的發(fā)病年齡對鑒別診斷很有價值，未成熟性畸胎瘤主要發(fā)生于兒童和年輕女性(很少超過40歲)，而MMMTs則多見于絕經(jīng)后的60歲以上的高齡女性患者，結(jié)合年齡因素也可以加以甄別。

3.5.2 肉瘤樣癌：惡性中胚葉混合瘤中的癌與肉瘤兩種成分界限較清楚，而肉瘤樣癌中，癌與肉瘤兩種成分常呈密切混合生長，借助于免疫組化CK及EMA陽性，而vimentin陰性可資鑒別。

3.5.3 伴有異源性成分出現(xiàn)的Sertoli-Leydig細胞瘤[13]：可以出現(xiàn)軟骨島和橫紋肌母細胞，本病多見于年輕女性，患者男性激素增高，常伴有男性化性征，如嗓音及喉結(jié)的變化，組織形態(tài)上所有病例都可以見到典型的Sertoli-Leydig細胞區(qū)，異源性的組織多數(shù)是胃腸型上皮沒有惡性mullerian源型混合瘤中上皮細胞的高度非典型性，其異源性肉瘤成分的異型性小于惡性中胚葉混合瘤中的惡性間葉組織；有異源性成分的支持-間質(zhì)細胞瘤免疫組化標記Inhibin陽性，EMA陰性；而惡性mullerian源性混合瘤的免疫組化結(jié)果與此正好相反。

3.5.4 腺肉瘤：腫瘤具有明顯的惡性間質(zhì)組織成分和良性或非典型性的子宮內(nèi)膜上皮組織，發(fā)病年齡多數(shù)都在圍絕經(jīng)期，40～50歲的女性多見，和惡性中胚葉混合瘤相較而言，屬低度惡性，預后較好。

3.5.5 卵巢子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤[14]：發(fā)生在卵巢的子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤是比較罕見的腫瘤，可以出現(xiàn)脂肪化生以及骨樣或軟骨樣、橫紋肌樣成分，易被誤診為惡性中胚葉混合瘤，要與MMMTs中的異源性成分仔細甄別。

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14 陳樂真主編.婦產(chǎn)科診斷病理學.第2版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2010.332-333.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.15.009

071000 河北省保定市婦幼保健院病理科(張會辰、趙春蘭、李麗、吳瑞、劉佳麒)；河北大學附屬醫(yī)院病理科(李玉蘭)

R 737.31

A

1002-7386(2014)15-2265-03

2013-12-11)