伊立替康/替吉奧化療聯(lián)合同期放療治療復(fù)發(fā)直腸癌的臨床效果

龔敏勇, 徐 歡, 段訓(xùn)凰, 曾靈芝, 熊 超, 廖立瀟

(1. 江西省九江市第一人民醫(yī)院 腫瘤中心, 江西 九江, 332000;2. 九江學(xué)院附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科, 江西 九江, 332000)

直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，以手術(shù)為主要的治療手段的綜合治療是目前治療的共識(shí)，然而即使行根治療性手術(shù)治療后，對(duì)于局部浸潤(rùn)廣泛或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，仍存在較高的復(fù)發(fā)率，是其死亡的重要原因[1]。因此，復(fù)發(fā)直腸癌的治療較為棘手，且無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)方案，且大多數(shù)在治療前已經(jīng)使用了含奧沙利鉑的輔助化療方案。本研究采用伊立替康+替吉奧膠囊化療同期聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)直腸癌，觀察其臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

選擇本院2010年7月—2013年1月收治的既往有直腸癌根治手術(shù)史，且術(shù)后病理證實(shí)為腺癌并經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)診斷為直腸癌盆腔復(fù)發(fā)的直腸癌患者；有可評(píng)價(jià)病灶的既往無盆腔放療史, ECOG評(píng)分≤2分，年齡18～75歲，簽署知情同意書，既往未行盆腔放療及無伊立替康化療禁忌證，且6個(gè)月內(nèi)未接受伊立替康化療，無嚴(yán)重的內(nèi)科疾病或并發(fā)癥的局部復(fù)發(fā)的直腸癌患者。共有36例患者納入研究，其中男22例, 女14例，年齡28～70歲, 中位年齡51歲；盆腔單發(fā)15例，多發(fā)21例；盆腔外無轉(zhuǎn)移者20例，伴有盆腔外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者16例。21例患者伴有腹痛等臨床癥狀或體征。

36例予以IRIS方案，即伊立替康+替吉奧聯(lián)合化療方案，具體為：伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))50 mg/m2, 1次/周，靜脈滴注；替吉奧(山東新時(shí)代藥物有限公司生產(chǎn))40 mg/m2, 2次/d, 口服，周一至周五?；熐巴瓿裳Ｒ?guī)、肝腎功能及心電圖評(píng)估，并完成治療前腫瘤的基線評(píng)估，化療期間每周復(fù)查血常規(guī)3次，每周查肝腎功能1次。

放療采用三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，常規(guī)分割放療方式，周一至周五放療，5次/周，患者均采用俯臥位真空墊固定，CT模擬定位，5 mm層厚連續(xù)掃描，定位CT圖像輸入三維治療計(jì)劃系統(tǒng)，采用Pinical計(jì)劃系統(tǒng)制定治療計(jì)劃。靶區(qū)定義: GTV為影像檢查可見腫瘤；CTV為GTV外放1 cm+髂內(nèi)、骶前、直腸系膜淋巴結(jié)引流區(qū)；PTV-CTV為CTV外放1～1.5 cm; PTV-GTV為GTV外放1 cm, 適當(dāng)修整。處方劑量：盆腔大野放療40～45 Gy/20～25次，局部腫瘤灶加量10～16 Gy/5～10次。根據(jù)RESIST療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版，評(píng)價(jià)客觀療效；采用NCI-CTC 3.0的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

36例患者均接受1～5周的伊立替康聯(lián)合替吉奧化療，可評(píng)價(jià)療效，均在完成治療1個(gè)月根據(jù)影像學(xué)資料和臨床檢查進(jìn)行評(píng)估，1次/3月，中位隨訪時(shí)間16個(gè)月，隨訪截止時(shí)間為2013年11月，其中完全緩解3例(8.3%)，部分緩解13例(36.1%)，疾病穩(wěn)定15例(41.7%)，疾病進(jìn)展5例(13.9%)。伴有臨床癥狀的21例患者中，癥狀緩解17例(81.0%)?；颊咧形痪徑鈺r(shí)間為2.3個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為7.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為16.1個(gè)月。36例患者中，所觀察到的不良反應(yīng)主要有惡心嘔吐、手足綜合征、骨髓抑制、腹瀉、放射性膀胱炎及放射性皮膚損傷等，最常見的血液毒性為白細(xì)胞減少、血小板減少及貧血，最常見的非血液毒性為疲乏、厭食、惡心嘔吐、肝功能異常和口腔黏膜炎，其中大部分為1和2級(jí)。3級(jí)骨髓抑制4例(11.1%), 4級(jí)3例(8.3%)。腹瀉3級(jí)11例(30.6%), 4級(jí)2例(5.6%); 放射性皮炎3級(jí)4例(11.1%)。見表1。

表1 36例患者急性不良反應(yīng)情況[n(%)]

3 討 論

自5-FU的臨床應(yīng)用以來，一直被公認(rèn)為直腸癌藥物治療的基石，使晚期直腸癌患者的中位生存期從最佳支持治療的6個(gè)月增加到14個(gè)月[2]。替吉奧膠囊屬第二代氟尿嘧啶類口服抗癌藥，其復(fù)方制劑成分為替加氟(FT)吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(OXO)，成摩爾比為1∶0.4∶1[3]。由于其毒副反應(yīng)較輕，口服給藥方便，在最近的臨床研究中證實(shí)了包括大腸癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中的有效性和安全性[4-5]。伊立替康(CPT-11)是一種半合成喜樹堿的可溶性衍生物，主要作用在真核細(xì)胞DNA的拓?fù)洚悩?gòu)酶, 阻礙DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄, 引起不可逆的DNA鍵斷裂,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由于在增生和靜止的腫瘤細(xì)胞中拓?fù)洚悩?gòu)酶N含量均增高, 故CPT-11對(duì)緩慢和迅速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞均有殺傷作用[6]。復(fù)發(fā)直腸癌的治療較為棘手，且無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)方案，預(yù)后較差。復(fù)發(fā)再治療的主要手段有手術(shù)、放療、化療。目前，再次手術(shù)切除復(fù)發(fā)腫瘤是患者獲得根治的最優(yōu)選擇，約有20%～30%患者可能獲得治愈，5年OS在9%～39%[7]。由于再次手術(shù)腫瘤根治性切除(R0)率較低，且伴有較多、較嚴(yán)重的并發(fā)癥，從而使得較多的患者未能接受再次手術(shù)治療。

對(duì)于不能根治性切除或拒絕手術(shù)切療的局部復(fù)發(fā)病灶，局部放療可減輕疼痛、緩解局部癥狀，改善生活質(zhì)量，是其有效的治療手段。因此，同步化療聯(lián)合放療治療復(fù)發(fā)直腸癌的研究受到越來越多專家學(xué)者的關(guān)注。Rodel等[8]研究顯示采取同步放化療治療局部復(fù)發(fā)直腸癌療效優(yōu)于單純放療，并能提高復(fù)發(fā)病灶的R0切除率。近年來，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了一些關(guān)于伊立替康聯(lián)合替吉奧膠囊作為mCRC的化療方案的研究。2006年，一項(xiàng)日本進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)分析了伊立替康聯(lián)合替吉奧膠囊治療既往未接受化療的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有效性和安全性，40例患者接受方案為：替吉奧40 mg(<1.25 m2), 50 mg(1.25～1.5 m2), 60 mg(1.5 m2), 2次/d, 口服，連續(xù)14 d, 3周為1個(gè)周期；伊立替康150 mg/m2, 靜脈滴注，第1天, 3周為1個(gè)周期，總療程共327個(gè)周期。結(jié)果顯示，40例患者分別有5例和20例患者獲得完全和部分緩解，總緩解率達(dá)62.5%; 中位無進(jìn)展生存期為8.0個(gè)月；治療過程中觀察到的Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)有中性白細(xì)胞減少(發(fā)生率為15%)貧血(7.5%)食欲下降(12.5%)和腹瀉(7.5%)，患者耐受性良好[9]。2010年，Shiozawa M等[10]采用伊立替康(120 mg/m2)第1、15天；替吉奧口服劑量不能超過40 mg/m2, 40 mg(<1.25 m2), 50 mg(1.25～1.5 m2), 60 mg(>1.5 m2), 2次/d, 連續(xù)使用14 d, 4周為1個(gè)周期, 38例患者中，完全緩解和部分緩解分別5例(13.2%)和19例(50%), 疾病控制率為32例(84.2%), 且毒副反應(yīng)可耐受。雖然上述伊立替康聯(lián)合替吉奧化療方案(IRIS方案)的研究所采用的劑量與時(shí)程不盡相同，但在臨床應(yīng)用過程中均證實(shí)了其有效性和安全性。但是其聯(lián)合局部放療治療局部復(fù)發(fā)直腸癌尚未見大宗的研究報(bào)道。本研究采用伊立替康/替吉奧化療聯(lián)合同期放療治療復(fù)發(fā)直腸癌，進(jìn)一步探討聯(lián)合放療的臨床療療效和安全性，結(jié)果顯示完全緩解3例(8.3%)，部分緩解13例(36.1%), 疾病穩(wěn)定15例(41.7%), 疾病進(jìn)展5例(13.9%)。伴有臨床癥狀的21例患者中，癥狀緩解17例(81.0%)?；颊咧形痪徑鈺r(shí)間為2.3個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為7.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為16.1個(gè)月，較先前的研究結(jié)果有所提高[11]。這種效果的提高可能基于同步放化療相聯(lián)合的協(xié)同作用。由于替吉奧膠囊具有獨(dú)特的代謝活性，正常組織細(xì)胞毒性小，而且口服給藥更加安全、方便，免除了患者持續(xù)滴注5-FU的不便和痛苦，因此患者治療依從性和耐受性較良好。該同步放化療方案的毒副反應(yīng)主要有惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞下降、放射性皮炎和手足綜合征等，經(jīng)對(duì)癥處理后患者均可耐受。盡管伊立替康的主要毒副反應(yīng)的腹瀉，與放療的聯(lián)合使用并未增加放射性腸炎導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生率和嚴(yán)重

程度，在不同程度的腹瀉階段給予不同程度的對(duì)癥處理后，所有患者均順利完成治療。對(duì)于臨床癥狀的緩解，由于大部分癥狀或體征由于局部復(fù)發(fā)腫瘤壓迫引起的占位效應(yīng)所致，通過同步放化療治療后的腫瘤緩解，從而緩解疼痛等癥狀，從而改善患者生活質(zhì)量。

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