MCP-1在非肌層浸潤(rùn)性與肌層浸潤(rùn)性膀胱癌中的表達(dá)及其意義

程宗勇, 郭 闖, 李旭明, 李元仲, 程洪林

(重慶市長(zhǎng)壽區(qū)人民醫(yī)院 泌尿外科, 重慶, 401220)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，根據(jù)其組織病理學(xué)特征，膀胱癌通常分為非肌層浸潤(rùn)性癌和肌層浸潤(rùn)性癌，低級(jí)別的膀胱腫瘤(Ta和T1, 或者G0～G1)為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌，高級(jí)別的膀胱腫瘤(T2～T4，G2～G3)為浸潤(rùn)性膀胱癌[1]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)是趨化因子家族中主要的因子之一，MCP-1對(duì)炎癥過(guò)程中單核細(xì)胞的趨化和激活起著至關(guān)重要的作用[2], 而且越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)MCP-1與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。國(guó)外有報(bào)道[3]稱(chēng)，在人類(lèi)膀胱癌腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有趨化因子及其受體表達(dá)，這些趨化因子及其受體可能在腫瘤發(fā)生、血管生成和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。盡管如此, MCP-1在膀胱癌發(fā)生發(fā)展中的作用尚不得知。本研究旨在檢測(cè)非肌層浸潤(rùn)性和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者血、尿中MCP-1水平，探討其在膀胱癌發(fā)生、發(fā)展中的意義及其相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將本院非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者30例設(shè)為A組，其中男18例，女12例；將肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者30例設(shè)為B組，其中男22例，女8例；將20例正常無(wú)腫瘤患者設(shè)為C組，均為男性。所有患者年齡38～75歲，平均年齡58歲，均為未接受過(guò)治療的初診患者。除外泌尿系統(tǒng)感染及腎臟疾病等可能干擾血、尿MCP-1水平的疾病。膀胱電切術(shù)后或膀胱全切術(shù)后采用國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)TNM法對(duì)膀胱癌組織病理學(xué)分級(jí)與分期。臨床分期據(jù)體檢、各種影像學(xué)檢查、膀胱鏡檢查、活檢等檢查方法對(duì)腫瘤的分期進(jìn)行判斷。60例膀胱癌患者其中 T130例，T210例，T312例，T48例，G118例，G222例，G320例。

1.2 方法

所有患者均于清晨空腹抽取靜脈血4 mL, 離心分離出血清,留取24 h尿液,離心5 min, 留上清,血清及尿液標(biāo)本置于-70 ℃保存,待檢MCP-1。采用雙抗體夾心ABC-ELISA法測(cè)定3組患者血清及尿液標(biāo)本中MCP-1水平，試劑盒由美國(guó)Genzyme公司提供，具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，在不同分級(jí)組間先采用單因素方差分析，用q檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，相關(guān)分析采用兩變量間直線(xiàn)相關(guān)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

A、B組患者血清MCP-1水平明顯高于C組(P<0.05), 且A組患者血清MCP-1水平與B組患者比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 且隨著病理分級(jí)和臨床分期的增加, MCP-1水平呈明顯遞增趨勢(shì)，見(jiàn)表1。

A、B組患者尿液MCP-1水平明顯高于C組(P<0.01), 且A組患者尿液MCP-1水平與B組患者相比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01); T1、T2、T3、T4、G1、G2、G3各期兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表2。

表1 3組患者血清MCP-1水平與不同分級(jí)分期的關(guān)系 pg/mL

表2 3組患者尿液MCP-1水平與不同分級(jí)分期的關(guān)系 pg/mL

3 討 論

近年來(lái)研究[4]表明，炎癥過(guò)程是腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要因素，實(shí)體腫瘤中多有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，其中炎癥細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等分泌的炎癥介質(zhì)起到了促腫瘤作用[5]。許多腫瘤細(xì)胞能自主分泌表達(dá)趨化因子及其受體，一方面趨化因子可抑制血管生成、趨化免疫活性細(xì)胞抵抗腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；而另一方面則通過(guò)刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、趨化腫瘤細(xì)胞以及促進(jìn)血管生長(zhǎng)和消化細(xì)胞外間質(zhì)的間接作用促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[6-7]。MCP-1是趨化因子之一，它能促使單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向腫瘤和炎癥部位遷移[8-9],趨化因子是一類(lèi)具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)的低分子量(8-14 kDa)可溶性肽。趨化因子根據(jù)4個(gè)半胱氨酸的位置不同主要分為CC和CXC兩個(gè)亞家族，趨化因子已被證實(shí)參與了很多疾病過(guò)程，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、妊娠糖尿病和炎癥性腸病等[10-12]。單核細(xì)胞趨化蛋白1是趨化因子CC家族成員之一，他可以激活單核細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞。越來(lái)越多證據(jù)[13]表明, MCP-1可能與腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲有關(guān)。Loberg RD等[14]研究證實(shí)MCP-1參與了前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Nam JS等[15]對(duì)雌激素受體陰性的乳腺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1促使腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞聚集與乳腺癌早期轉(zhuǎn)移相關(guān)。有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)MCP-1能有效激活TNF-a, 其能夠促進(jìn)腫瘤血管生成并促進(jìn)腫瘤向正常組織和血管侵襲。許多腫瘤和腫瘤細(xì)胞分泌的MCP-1與體內(nèi)腫瘤部位大量腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞聚集有關(guān)[18]。本研究采用ELISA法對(duì)3組患者血液、尿液中MCP-1水平的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)A、B組患者血液、尿液中MCP-1水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 且早期研究發(fā)現(xiàn)正常膀胱黏膜組織細(xì)胞中未見(jiàn)MCP-1表達(dá)，該結(jié)果提示膀胱癌患者M(jìn)CP-1高水平可能系膀胱癌細(xì)胞自主分泌MCP-1的結(jié)果，也進(jìn)一步說(shuō)明了MCP-1可能誘導(dǎo)了腫瘤部位大量巨噬細(xì)胞聚集，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子和炎癥介子，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的異常分化及增殖。本研究還發(fā)現(xiàn)，膀胱癌患者尿液中MCP-1水平明顯高于血液中MCP-1水平，說(shuō)明腫瘤部位與循環(huán)系統(tǒng)MCP-1水平梯度有關(guān)，可能為單核巨噬細(xì)胞遷移提高了相應(yīng)的環(huán)境需求。通過(guò)對(duì)膀胱非肌層浸潤(rùn)性癌和肌層浸潤(rùn)性癌血、尿中MCP-1水平進(jìn)行比較，作者發(fā)現(xiàn)肌層浸潤(rùn)性癌患者M(jìn)CP-1水平明顯高于非肌層浸潤(rùn)性癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 隨著惡性程度的增加，MCP-1水平亦大幅升高，其與膀胱癌的臨床分期和病理分級(jí)密切相關(guān)，說(shuō)明了高水平的MCP-1可能促進(jìn)了膀胱癌細(xì)胞向肌層浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制可能為異常高水平的MCP-1導(dǎo)致大量腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞異常聚集在腫瘤部位，通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)因子，血管生長(zhǎng)因子(VEGF)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-b)等和一些蛋白酶類(lèi)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

總之，MCP-1可能成為膀胱癌新的腫瘤標(biāo)志物，為膀胱癌的診治提供新的方法。

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