833例低免疫球蛋白血癥類型及疾病分析

馬俊杰,隋晶蕊,陳明清,趙亞麗,王笑蕾

(青島大學醫(yī)學院附屬煙臺毓璜頂醫(yī)院 血液內(nèi)科,山東 煙臺,264000)

免疫球蛋白是B淋巴細胞接受抗原刺激后增殖分化成漿細胞而產(chǎn)生的特異性產(chǎn)物，通過特異性結(jié)合抗原、活化補體及結(jié)合Fc受體發(fā)揮體液免疫功能。低免疫球蛋白血癥是一組不常見疾病，表現(xiàn)為1、2或3種免疫球蛋白的減少。目前，低免疫球蛋白血癥的疾病因素及機制尚不清楚。作者對低免疫球蛋白血癥患者進行回顧性調(diào)查，觀察低免疫球蛋白血癥的疾病群體及其免疫球蛋白減少特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1月—2011年12月煙臺毓璜頂醫(yī)院833例低免疫球蛋白血癥住院患者，年齡17 d～100歲，平均年齡43.9歲;男515例，女318例。

1.2 檢測方法

抽取患者晨起空腹靜脈血，應(yīng)用SIEMENS BNII儀器和德靈診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)的IgG、IgA、IgM檢測試劑，采用散射比濁法檢測血清IgG、IgA和IgM水平。

1.3 診斷標準

參照高美華等主編《細胞與分子免疫學》(2008.6),低免疫球蛋白血癥診斷標準為: IgG、IgA和IgM1項或2項或3項低于正常，而無其他免疫球蛋白增高。免疫球蛋白正常值范圍為IgG為7～16 g/L,IgA為0.7～4 g/L,IgM為0.4～2.3 g/L。

2 結(jié) 果

2.1 833例低免疫球蛋白血癥分類及疾病觀察

低IgG型365例(43.8%)、低IgM型165例(19.8%)、低IgA型36例(4.4%)、低IgG+IgM型92例(11%)、低IgG+IgA型76例(9.1%)、低IgM+IgA型20例(2.4%)、3類均低79例(9.5%)。見于腎臟疾病411例(49.3%)、血液系統(tǒng)疾病195例(23.4%)、感染性疾病123例(14.8%)、胃腸道疾病35例(4.2%)、自身免疫性疾病33例(4.0%)、原發(fā)性免疫缺陷疾病10例(1.2%)及其他疾病26例(3.1%)。見表1。

表1 833例發(fā)生各類低免疫球蛋白血癥疾病觀察[n(%)]

其他包括3例腦梗死，動脈硬化雙下肢、擴張型心肌病各2例，低蛋白血癥、毒蟲咬傷、大隱靜脈曲張伴下肢靜脈曲張、低纖維蛋白原血癥、前庭神經(jīng)炎、下肢靜脈血栓形成、消瘦、炎性脫髓鞘性腦病、藥物性肝炎、脂膜炎、垂體瘤、肺癌、腹膜后惡性腫瘤、骨繼發(fā)惡性腫瘤、喉癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌各1例。

2.2 411例低免疫球蛋白血癥各類腎臟疾病表現(xiàn)

411例發(fā)生低免疫球蛋白血癥在腎臟疾病中表現(xiàn)為腎病綜合征200例(48.7%)、慢性腎功衰95例(23.1%)、狼瘡腎炎38例(9.2%)、糖尿病腎病26例(6.3%)、子癇腎病21例(5.1%)、過敏性紫癜13例(3.2%)、腎炎11例(2.7%)及其他疾病7例(1.7%),見表2。

表2 411例發(fā)生各類低免疫球蛋白血癥的腎臟疾病觀察[n(%)]

腎病綜合征: 44例為激素治療后；狼瘡腎炎：27例為激素或免疫抑制劑治療后；其他：3例急性腎功能衰竭，2例高血壓腎病，梗阻性腎病、腎淀粉樣變性各1例。

2.3 195例發(fā)生低免疫球蛋白血癥的血液疾病觀察

195例發(fā)生低免疫球蛋白血癥在血液疾病中表現(xiàn)為惡性淋巴瘤55例(28.1%)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)37例(19.0%)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)21例(10.8%)、急性白血病16例(8.2%)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)12例(6.2%)、營養(yǎng)性貧血16例(8.2%)、再生障礙性貧血(AA)8例(4.1%)、自身免疫性溶血性貧血(AIHA)5例(2.6%)及其他疾病25例(12.8%),見表3。

表3 195例發(fā)生各類低免疫球蛋白血癥的血液疾病觀察[n(%)]

惡性淋巴瘤: HD 6例、NHL 43例、RCHOP 18例、CHOP 10例、CODP 4例、ABVDD 3例治療后；其他: 4例妊娠合并血細胞減少,MPD、骨髓轉(zhuǎn)移癌各3例,Evans綜合征、PNH-AA激素治療后、骨髓纖維化、貧血各2例，淋巴細胞增殖性疾病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、MDS-RAS、嗜酸性粒細胞增多癥、維生素K3缺乏癥、藥物相關(guān)性血小板機能不全、全血細胞減少各1例。

2.4 123例發(fā)生低免疫球蛋白血癥的感染性疾病觀察

其中細菌感染52.0%(64/123),病毒感染22.7%(28/123),真菌感染3.3%(4/123)，支原體感染3.3%(4/123)，混合感染18.7%(23/123，包括細菌、病毒13例，細菌、支原體3例，細菌、真菌2例，細菌、病毒、支原體2例，細菌、病毒、支原體、真菌2例，病毒、支原體1例)。

2.5 35例胃腸道疾病分析

9例潰瘍性結(jié)腸炎、7例小兒腸炎、7例腹瀉、5例胃腸道出血、3例胃潰瘍、2例急性胃炎、2例嗜酸性粒細胞性胃腸炎。

2.6 33例自身免疫疾病分析

8例SLE(6例激素或免疫抑制劑治療后)、8例結(jié)締組織病(7例激素治療后)、4例系統(tǒng)性血管炎(2例激素治療后)、3例白塞病(1例為激素治療后)、3例痛風、3例硬皮病、3例干燥綜合征(2例激素治療后)、1例成人still病激素治療后。

2.7 藥物治療相關(guān)性低免疫球蛋白血癥的觀察(見表4)

表4 143例藥物治療相關(guān)性低免疫球蛋白血癥觀察[n(%)]

3 討 論

目前對低免疫球蛋白血癥系統(tǒng)性分析甚少，且定義不確定，一般以至少出現(xiàn)一項免疫球蛋白減低為標準，其中有部分病例會有其他免疫球蛋白增加，在該研究中排除出現(xiàn)其他免疫球蛋白升高情況。本研究中除可見單一低免疫球蛋白血癥，還可見兩種以上免疫球蛋白減低，其中以低IgG型最多，占43.8%，其次為低IgM型(19.8%)、低IgG+IgM型(11%)、低IgG+IgM +IgA型 (9.5%)、低IgG+IgA型(9.1%)，而低IgA型及低IgM+IgA型為少見，分別占4.4%、2.4%。低免疫球蛋白血癥分為原發(fā)性和獲得性兩種，以獲得性多見，一般認為與病理狀態(tài)下免疫球蛋白的生成減少、丟失或消耗過多有關(guān)。目前所見的低免疫球蛋白血癥疾病報道中，以腎臟疾病[1-2]、慢性淋巴細胞性白血病[3]及感染性疾病[4-5]為多見，但未見系統(tǒng)疾病分析的報道。本研究通過對低免疫球蛋白血癥疾病群體分析，發(fā)現(xiàn)腎臟疾病比例最高，其次為血液疾病、感染性疾病，胃腸道疾病、自身免疫疾病及原發(fā)性免疫缺陷病少見，各類疾病分別占49.3%、23.4%、14.8%、4.2%、4.0%、1.2%,其中有17.2%病例與應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑治療、化療及利妥昔單抗生物治療有關(guān)。另外，還可見于髓外腫瘤(9例)、心腦血管疾病、毒蟲咬傷、下肢靜脈曲張、下肢靜脈血栓形成、低蛋白血癥、低纖維蛋白原血癥、前庭神經(jīng)炎、炎性脫髓鞘性腦病、藥物性肝炎、脂膜炎。本研究對411例腎臟疾病資料分析發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征最多見，為200例(50.1%),其次為慢性腎衰竭95例(23.9%)、狼瘡性腎炎38例(9.6%)、糖尿病腎病26例(6.6%)、子癇腎病21例(5.3%)、紫癜性腎病13例(3.2%)。

就免疫球蛋白減低的類型分析發(fā)現(xiàn)，IgG減低最多見，占70%，分別占以上疾病92%、42.1%、50%、57.7%、100%、61.5%; 其次為IgM減低占14.8%,在慢性腎功衰、狼瘡性腎炎及過敏性紫癜達20%以上; IgG+IgM減低占9.5%,在慢性腎功衰及糖尿病腎病達20%以上。在目前報道中,Joseph等[1]報道腎病綜合征發(fā)生低IgG占89%(65/73例)、低IgA 36.9%(27/73例); 而趙銳等[2]報道腎病綜合征發(fā)生低IgG占76.6%(158/206例)。Yong等[6]報道了5例SLE患者伴有低免疫球蛋白血癥，有1例為狼瘡性腎病。薛永峰等[7]發(fā)現(xiàn)76例過敏性紫癜患者中有8例(10.5%)出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥，均伴腎臟損害。目前有報道慢性腎衰竭患者出現(xiàn)IgG和IgM平均水平明顯減低[8-9],2型糖尿病患者IgG和IgA平均水平明顯減低[10],子癇患者IgG平均水平下降[11]。但尚無以上三種疾病發(fā)生低免疫球蛋白血癥的報道。分析各類腎臟疾病出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥或發(fā)生免疫球蛋白下降的主要原因為免疫球蛋白自尿中丟失，還與體內(nèi)T、B細胞功能異常有關(guān)[1,8]。本研究中195例血液疾病患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥，主要見于惡性淋巴瘤(28.1%)和MM(19%),其次為CLL(10.8%)、急性白血病(8.2%)、營養(yǎng)性貧血(8.2%)、AA(4.1%)和ITP(6.2%),就免疫球蛋白減低的類型分析，三類免疫球蛋白均減低(26.7%)為多見，其中惡性淋巴瘤、MM、CLL及急性白血病達20%以上；其次為IgM減低(24.6%)及IgG減低(17.9%)。目前報道中,Ana等[12]發(fā)現(xiàn)15%(18/119例)NHL患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥。陳字[13]與李紅梅[14]分別報道55例和453例MM患者，發(fā)生低免疫球蛋白血癥幾率分別為25.4%、25.6%。Rozman等[3]報道247例慢性淋巴細胞性白血病患者有46.9%發(fā)生低免疫球蛋白血癥。

另外,Sadeghian等[15]發(fā)現(xiàn)10例嚴重缺鐵性貧血患者出現(xiàn)IgM低于正常。因此，血液疾病是發(fā)生低免疫球蛋白血癥的重要疾病群體，可能與淋巴細胞分化成熟障礙及免疫調(diào)節(jié)功能異常有關(guān)。感染性疾病可導致T細胞功能、B細胞分化受抑或者免疫球蛋白消耗增多而導致低Ig血癥。本研究中123例低免疫球蛋白血癥的感染患者，主要見于細菌感染(17.9%)、病毒感染(13.8%)及各類病原體混合感染(44.7%)。在Andrea等[4]報道中,12例>1歲突發(fā)重癥感染患兒中有8例(67%)發(fā)生低免疫球蛋白血癥；Ladhani等[5]觀察170例嗜血桿菌感染患兒，有19例(11.2%)發(fā)生低免疫球蛋白血癥。本研究有35例胃腸道疾病患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥，主要見于潰瘍性結(jié)腸炎(9例)、小兒腸炎(7例)、腹瀉(7例)和胃腸道出血(5例),40%發(fā)生IgM減低,IgG和IgG+IgA均占17.1%。因此，胃腸道疾病也可發(fā)生低免疫球蛋白血癥。本研究有33例自身免疫疾病患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥，主要見于SLE(8例)、結(jié)締組織病(8例)及其他自身免疫疾病，其中19例與糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療相關(guān)，Yong[6]報道5例SLE患者發(fā)生低免疫球蛋白血癥，分析其與疾病發(fā)生、藥物應(yīng)用及腎臟損害等有關(guān)。本研究中有143例低免疫球蛋白血癥發(fā)生于藥物治療后，主要見于98例糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑治療自身免疫性疾病、免疫性腎臟疾病(腎病綜合征、狼瘡性腎炎)及血液疾病(ITP、AA),也可見于惡性血液病聯(lián)合化療(27例)和惡性淋巴瘤應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案化療(18例)[16-18]。目前報道有潑尼松治療1例伴神經(jīng)癥狀SLE患者后出現(xiàn)短暫性的免疫球蛋白減少；腎移植后應(yīng)用霉酚酸酯和硫唑嘌呤6周,11.7%(2/17例)硫唑嘌呤組和45.8%(11/24例)霉酚酸酯組出現(xiàn)至少一項免疫球蛋白減低; Wang等報道82例彌漫大B細胞性淋巴瘤經(jīng)利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案化療后，分別有47.6%的IgG(39例)、48.8%的IgA(40例)和52.4%的IgM(43例)減低。因此，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、聯(lián)合化療及利妥昔單抗治療也是導致低免疫球蛋白血癥的原因之一。

[1]Giangiacomo J,Cleary T G,Cole B R,et al.Serum immunoglobulins in the nephrotic syndrome.A possible cause of minimal-change nephrotic syndrome[J].N Engl J Med,1975,293: 8.

[2]趙銳.兒童腎病綜合征與免疫球蛋白的關(guān)系分析[J].臨床醫(yī)藥實踐雜志,2008,17: 894.

[3]Rozman C,Montserrat E,Vinolas N,et al.Serum immunoglobulins in B-chronic lymphocytic leukemia.Natural histury and prognostic significance[J].Cancer,1988,61: 279.

[4]Lantz A,Armstrong J,Turemper E,et al.Immunoglobulin deficiency in children with a sudden overwhelming infection[J].Ann Allergy Asthma Immunol,2001,86: 55.

[5]Ladhani S,Oeser C,Sheldon J,et al.Immunoglobulin deficiency in children with Hib vaccine failure[J].Vaccine,2011,29: 9137.

[6]Yong P F,Aslam L,Karim M Y,et al.Management of hypogammaglobulinaemia occurring in patients with systemic lupus erythematosus[J].Rheumatology (Oxford),2008,47: 1400.

[7]薛永峰,高天霽,田幀.過敏性紫癜檢測免疫球蛋白的意義[J].軍醫(yī)進修學院學報,2009,30: 55.

[8]Bouts A H,Davin J C,Krediet R T,et al.Immunoglobulins in chronic renal failure of childhood: effects of dialysis modalities[J].Kidney int,2000,58: 629.

[9]趙旭蘭,習海波,呂小林,等.免疫球蛋白和補體在慢性腎功能衰竭和急性腎功能衰竭鑒別診斷中的臨床意義[J].江西醫(yī)藥,2008,43: 894.

[10]張宏,于德民,陳櫻,等.2型糖尿病患者免疫功能變化與血糖和胰島素水平相關(guān)性的研究[J].標記免疫分析與臨床,2002,9: 90.

[11]Arinola G,Arowojolu A,Bamgboye A,et al.Serum concentrations of immunoglobulins and acute phase proteins in Nigerian women with preeclampsia[J].Reprod biol,2006,6: 265.

[12]Ana P P,Slobodanka O K,Delfa R K,et al.Serum Immunoglobulins in non-Hodgkin’s lymphoma patients[J].Coll Antropol,2010,34: 407.

[13]陳字,顧英.多發(fā)性骨髓瘤單克隆免疫球蛋白型別的檢測及分析[J].醫(yī)學臨床研究,2008,25: 2140.

[14]李紅梅,仲人前,范列英,等.453例多發(fā)性骨髓瘤回顧性分析[J].上海醫(yī)學檢驗雜志,2000,15: 308.

[15]Sadeghian M H,Keramati M R,Ayatollahi H,et al.Serum immunoglobulins in patients with iron deficiency anemia[J].Indian J Hematol Blood Transfus,2010,26: 45.

[16]王春生.豬抗淋巴細胞免疫球蛋白聯(lián)合環(huán)孢素治療重型再生障礙性貧血療效觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2012,16(9): 18.

[17]于立新,肖飛,肖露露,等.KIR及其HLA配體與腎移植急性排斥反應(yīng)的關(guān)系[J].南方醫(yī)科大學學報,2010,30(2): 288.

[18]路瑾,黃曉軍.多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細胞移植的若干技術(shù)細節(jié)進展[J].中華內(nèi)科雜志,2010,(2): 171.