晚期非小細(xì)胞肺癌患者吉非替尼治療前后血清癌胚抗原水平變化及意義

曹津津,戴瓊艷,段滿林

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京,210093; 2.徐州醫(yī)學(xué)院 麻醉學(xué)院,江蘇 徐州,221004;3.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院 麻醉科; 江蘇 南京,210002)

在惡性腫瘤中，肺癌占據(jù)首位，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的主要治療方法是傳統(tǒng)的系統(tǒng)化療。雖然這類方法在一定程度上緩解了患者的生存時(shí)間，但對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌療效較差。近年來(lái)不少研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，分子靶向藥物治療治療非小細(xì)胞肺癌能收到較好療效。作為分子靶向藥物之一和表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶受體抑制劑(EGFR-TKI),吉非替尼在進(jìn)展以及復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌中具有較好的抗腫瘤作用[3-4]。本研究通過(guò)檢測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受吉非替尼治療前后血清癌胚抗原(CEA)水平的變化，探討其在吉非替尼療效評(píng)價(jià)中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2009年1月—2012年2月收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者40例為研究對(duì)象，均為Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。其中男20例，女20例；年齡34～77歲，平均(63.5±5.1)歲。根據(jù)組織學(xué)世界衛(wèi)生組織(WHO)分類標(biāo)準(zhǔn),40例患者中包括腺癌28例，非腺癌12例。臨床分期采用2009年國(guó)際抗癌聯(lián)盟所制定的肺癌國(guó)際分期法：ⅢA期3例，ⅢB期5例，Ⅳ期32例。入組患者均經(jīng)支氣管鏡活檢并進(jìn)行病理確診，進(jìn)行常規(guī)頭部、胸腹部CT檢查及全身骨掃描檢查。排除接受1周及以上手術(shù)、放療及化療者；以及有嚴(yán)重心電圖、血常規(guī)、肝腎功能異常者。治療前以50 ng/mL作為血清CEA水平的分界線，將40例患者分為>50 ng/mL組(高CEA組)和≤50 ng/mL組(低CEA組)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：本臨床研究患者采用吉非替尼治療,250 mg/d,直到難以耐受或腫瘤進(jìn)展時(shí)停藥。同時(shí)給予常規(guī)局部放療。每月進(jìn)行腦及胸部CT檢查、腹部B超并記錄轉(zhuǎn)移灶范圍及大小，并對(duì)患者隨訪至2013年12月。

1.2.2 血清CEA檢測(cè)：所有患者治療前、接受化療2療程后均清晨空腹抽取外周血行血清CEA檢測(cè)。CEA的試劑盒全部采用德國(guó)羅氏公司腫瘤相關(guān)抗原定量測(cè)定試劑盒(電化學(xué)發(fā)光法)，測(cè)定儀器為德國(guó)羅氏公司的ELECYS 2010型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析測(cè)定儀。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者治療前后血清CEA水平、不良反應(yīng)發(fā)生情況、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)。

1.4 療效評(píng)價(jià)

參照頭部CT和磁共振、胸腹部CT掃描以及骨掃描，并按照WHO實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)患者服用吉非替尼后的療效，將療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。控制組包括CR、PR、SD的患者，非控制組包括PD的患者。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效及2組患者一般資料比較

40例患者治療后CR 0例,PR 20例,SD 5例,PD 15例；控制組25例，非控制組15例。2組患者一般資料無(wú)顯著差異(P>0.05),具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組治療前后血清CEA水平比較

由表2可見(jiàn)，治療前，控制組和非控制組血清CEA水平無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療后，2組血清CEA水平較治療前明顯降低(P<0.01)。控制組治療后血清CEA水平明顯低于非控制組(P<0.01)。

表2 2組治療前后血清CEA水平比較

2.3 患者不良反應(yīng)

高CEA組(26例)與低CEA組(14例)不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表3。2組不良反應(yīng)主要有瘙癢、皮疹、腹瀉、惡心、便秘、發(fā)熱等。高CEA組不良反應(yīng)發(fā)生率均高于低CEA組，但2組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異(P>0.05)。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

2.4 患者PFS分析

本研究比較了高CEA組、低CEA組的PFS進(jìn)展情況。由表4可見(jiàn),CEA高水平患者在9和12個(gè)月的生存率顯著高于CEA低水平患者(P<0.05),3個(gè)月、12個(gè)月以上的生存率無(wú)顯著差異(P>0.05)。

表4 患者PFS進(jìn)展比較[n(%)]

3 討 論

遺傳標(biāo)志物、腫瘤血管及細(xì)胞受體等是肺癌分子靶向治療的常用靶點(diǎn)，而表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)受體是現(xiàn)階段研究中的主要靶點(diǎn)[5]。隨著人體免疫學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)腫瘤標(biāo)志物和靶向分子治療有了新的深刻認(rèn)識(shí)，并取得了不少顯著成就。所謂腫瘤標(biāo)志物，是由機(jī)體對(duì)腫瘤反應(yīng)或腫瘤細(xì)胞合成分泌的異常物質(zhì)，不僅可用于診斷，還可用評(píng)價(jià)療效及預(yù)后。不少研究[6]證明，靶向藥物的出現(xiàn)和靶向治療的發(fā)展對(duì)NSCLC患者的臨床治療極其有益。EGFR是跨膜的酪氨酸激酶受體的一種，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成及凋亡密切相關(guān)。以往研究表明，EGFR是ErbB家族的主要成員之一，主要含有3個(gè)結(jié)構(gòu)：細(xì)胞內(nèi)區(qū)、細(xì)胞外區(qū)及跨膜區(qū)。一旦結(jié)合配體，EGFR將在細(xì)胞表面形成受體同源二聚體或異源二聚體，阻斷肺癌的發(fā)生發(fā)展。有學(xué)者對(duì)EGFR的研究[7]表明，其在上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，如：乳腺癌以及非小細(xì)胞肺癌等,EGFR不但為細(xì)胞增殖有一定的調(diào)控作用，而且其對(duì)腫瘤的進(jìn)展、血管的生成以及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等均有關(guān)鍵性作用，而過(guò)度表達(dá)的EGFR對(duì)化療以及放療均不敏感，從而容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，繼而導(dǎo)致其預(yù)后不良。也有研究[8]結(jié)果顯示,40%～80%的NSCLC患者EGFR水平過(guò)高表達(dá)，且此類NSCLC患者通常預(yù)后較差，但通過(guò)靶向治療選擇性抑制酪氨酸激酶的活性，可有效抑制表皮生長(zhǎng)因子手提被激活，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移及增強(qiáng)化療效果的目的。

目前，吉非替尼是經(jīng)美國(guó)FDV注冊(cè)和批準(zhǔn)使用的第一個(gè)用于治療NSCLC的靶向藥物，在臨床上使用較多，對(duì)NSCLC的療效值得肯定。其主要作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合三磷酸腺苷，抑制EGFR受體磷酸化，阻斷下游信號(hào)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。CEA當(dāng)前在臨床上使用最廣泛的腫瘤標(biāo)志物之一，可由肺癌細(xì)胞直接產(chǎn)生，與腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。CEA由癌細(xì)胞基因表達(dá)而合成分泌，可以早期診斷肺癌，評(píng)估患者療效及監(jiān)測(cè)病情進(jìn)展。有學(xué)者研究[9]發(fā)現(xiàn)，吉非替尼對(duì)晚期肺癌的緩解率高達(dá)10%～19%,表明其對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療中的療效，同時(shí)可顯著提高患者的生活質(zhì)量。有學(xué)者研究[10]發(fā)現(xiàn)，血清CEA水平可作為晚期非小細(xì)胞肺癌服用EGFR-TKI治療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。而血清CEA的檢測(cè)具有方法簡(jiǎn)單、技術(shù)成熟以及快捷、定量以及可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，并可通過(guò)在治療期間對(duì)患者進(jìn)行觀測(cè)血清中CEA水平進(jìn)行評(píng)估療效。

本研究結(jié)果表明，晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療結(jié)束后外周血CEA水平顯著低于治療前，且治療結(jié)束后，病情得到控制的患者外周血CEA濃度值明顯低于未控制者。這與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致，提示作為肺癌的靶向藥物，吉非替尼可明顯降低晚期NSCLC患者外周血CEA的表達(dá)水平，而后者在療效較好的患者中變化更明顯。在本臨床研究中，作者發(fā)現(xiàn)CEA表達(dá)高的患者其PFS較表達(dá)低的患者有明顯差異性，故作者認(rèn)為對(duì)于CEA表達(dá)較高的患者采用吉非替尼進(jìn)行治療，其預(yù)后優(yōu)于低表達(dá)的患者。在對(duì)患者不良反應(yīng)的研究中，作者發(fā)現(xiàn)其常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮膚瘙癢、腹

瀉、惡心以及皮疹，但程度較輕，耐受性很好，不影響治療效果。

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