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      3-取代苯基吡咯吡嗪酮的合成*

      2014-08-30 02:21:16吳麗穎
      合成化學(xué) 2014年5期
      關(guān)鍵詞:?;?/a>酰氯酮類

      吳麗穎,馬 鶴

      (1.河北聯(lián)合大學(xué) 藥學(xué)院,河北 唐山 063000;2.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 制藥工程學(xué)院,遼寧 沈陽(yáng) 110016)

      ·快遞論文·

      3-取代苯基吡咯吡嗪酮的合成*

      吳麗穎1,馬 鶴2

      (1.河北聯(lián)合大學(xué) 藥學(xué)院,河北 唐山 063000;2.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 制藥工程學(xué)院,遼寧 沈陽(yáng) 110016)

      以2-甲基-3-對(duì)氨基苯基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮為母體,分別經(jīng)?;?或磺?;榛?反應(yīng)合成了一系列新型的吡咯并吡嗪酮類化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和MS表征。

      非甾體抗炎藥;吡咯并[1,2-a]吡嗪酮;合成

      非甾體抗炎藥(NSAIDs)是一類用于治療各種急、慢性炎癥的藥物。研究表明,從苦木科植物中分離出的α-亞甲基環(huán)戊酮,α-亞甲基環(huán)己酮,α,β-不飽和環(huán)酮結(jié)構(gòu)的天然化合物具有顯著的抗癌、抗炎活性[1]。近年來(lái),有關(guān)環(huán)加氧酶與腫瘤的關(guān)系以及NSAIDs 對(duì)腫瘤防治作用的研究日益成為熱點(diǎn)[2-4]。

      本課題組[9]在前期研究中發(fā)現(xiàn),吡咯并吡嗪酮類衍生物具有抗炎和/或鎮(zhèn)痛活性[5-8]。在設(shè)計(jì)并合成的8個(gè)3-取代苯基吡咯并吡嗪酮類化合物中,2-甲基-3-[4-(4-甲氧基)磺酰胺基苯基]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮對(duì)人肝癌細(xì)胞系HepG-2的抑制率甚至超過(guò)了陽(yáng)性對(duì)照藥5-氟尿嘧啶。

      為了繼續(xù)尋找新型的3-取代苯基吡咯并吡嗪酮衍生物,本文在前期研究[9]的基礎(chǔ)上,以2-甲基-3-對(duì)氨基苯基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(1)為母體,與酰氯(2a~2i)經(jīng)?;磻?yīng)合成了酰化產(chǎn)物3a~3i;1與苯磺酰氯經(jīng)磺?;磻?yīng)合成了磺?;a(chǎn)物2-甲基-3-[4-(苯磺?;?氨基苯基]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(4);1與對(duì)硝基氯化芐經(jīng)烷基化反應(yīng)合成了烷基化產(chǎn)物2-甲基-3-[4-(4-硝基芐基)氨基苯基]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(5)(Scheme 1),3a~3i,4和5為新化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和MS表征。

      1 實(shí)驗(yàn)部分

      1.1 儀器與試劑

      Bruker ARX-300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Shimadzu GCMS-QP5050A型氣質(zhì)聯(lián)用儀;Agilent 1100型液質(zhì)聯(lián)用儀。

      1按文獻(xiàn)[9]方法合成;2a~2i按酰氯的常規(guī)方法制備;其余所用試劑均為分析純。

      1.23a~3i的合成(以3a為例)

      在反應(yīng)瓶中依次加入THF 35mL,11.0g(4mmol)和三乙胺0.6g(6mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)0.5h;緩慢滴加間硝基苯甲酰氯(2a)1.1g(6mmol)的THF(15mL)溶液,滴畢,于室溫反應(yīng)2h。傾入80mL冰水中,充分?jǐn)嚢?抽濾,濾餅用95%乙醇和THF混合溶劑重結(jié)晶得3a。

      用類似方法合成3b~3i(重結(jié)晶溶劑:3e和3f用無(wú)水乙醇;3g用THF)。

      用苯磺酰氯代替2a,用類似的方法合成4(重結(jié)晶溶劑為95%乙醇)。

      3a:黃色固體,收率61.5%,m.p.282℃~284℃;1H NMRδ:3.18(s,3H,NCH3),6.57(br.t,1H,7-H),6.91(d,J=3.30Hz,1H,8-H),7.39~7.43(m,2H,4,6-H),7.53~7.56(m,2H,2′,6′-H),7.84~7.94(m,3H,3′,5′,5″-H),8.41~8.48(m,2H,4″,6″-H),8.81(s,1H,2″-H),10.77(s,1H,NH)。

      3b:淡黃色固體,收率76.2%,m.p.256℃~258℃;1H NMRδ:3.16(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,J=3.83Hz,1H,8-H),7.36~7.40(m,4H,4,6,2′,6′-H),7.49(d,J=8.27Hz,2H,3′,5′-H),7.88(d,J=8.32Hz,2H,2′,6′-H),8.03~8.06(m,2H,3″,5″-H),10.44(s,1H,NH);IRν:1597.37cm-1;MSm/z: 361[M+]。

      3c:白色固體,收率60.4%,m.p.234℃~236℃;1H NMRδ:3.17(s,3H,NCH3),3.75(s,3H,4″-OCH3),3.89(s,6H,3″,5″-OCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,J=3.80Hz,1H,8-H),7.28(s,2H,2″,6″-H),7.37(s,1H,4-H),7.41(m,1H,6-H),7.50(d,J=8.49Hz,2H,3′,5′-H),7.86(d,J=8.20Hz,2H,2′,6′-H),10.46(s,1H,NH);IRν:1618.24cm-1。

      3d:淡黃色固體,收率63.6%,m.p.258℃~260℃;1H NMRδ:3.16(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,J=3.60Hz,1H,8-H),7.36~7.40(m,4H,4,6,4″,6″-H),7.48(d,J=8.40Hz,2H,3′,5′-H),7.88(d,J=8.46Hz,2H,2′,6′-H),8.03~8.05(m,2H,2″,5″-H),10.48(s,1H,NH);IRν:1597.64cm-1。

      3e:紅色固體,收率62.1%,m.p.320℃~322℃;1H NMRδ:3.19(s,3H,NCH3),6.58(br.t,1H,7-H),6.92(m,1H,8-H),7.41~7.43(m,2H,4,6-H),7.57(d,2H,J=8.40Hz,3′,5′-H),7.92(d,J=8.10Hz,2H,2′,6′-H),9.03(s,1H,4″-H),9.20(m,2H,2″,6″-H),11.04(s,1H,NH)。

      3f:淡黃色固體,收率66.2%,m.p.308℃~310℃;1H NMRδ:3.16(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,1H,J=3.30Hz,8-H),7.37(s,1H,4-H),7.42(br.t,1H,6-H),7.50(d,J=8.40Hz,2H,3′,5′-H),7.75(d,2H,J=8.40Hz,2′,6′-H),7.85~8.29(m,2H,5″,6″-H),8.30(s,1H,3″-H),10.91(s,1H,NH)。

      3g:淡黃色固體,收率34.8%,m.p.156℃~158℃;1H NMRδ:2.19(s,3H,OCOCH3),3.17(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,J=3.57Hz,1H,8-H),7.26(d,J=8.04Hz,1H,3″-H),7.36~7.44(m,3H,4,6,5″-H),7.48(d,J=8.49Hz,2H,3′,5′-H),7.57~7.72(m,2H,4″,6″-H),7.82(d,J=8.43Hz,2H,2′,6′-H),10.55(s,1H,NH)。

      3h:白色固體,收率32.4%,m.p.244℃~246℃;1H NMRδ:3.16(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,J=3.60Hz,1H,8-H),7.37~7.40(m,2H,4,6-H),7.49(d,J=8.43Hz,2H,3′,5′-H),7.55~7.69(m,2H,4″,6″-H),7.88(d,J=8.43Hz,2H,2′,6′-H),7.93~8.02(m,2H,2″,5″-H),10.53(s,1H,NH)。

      3i:淡黃色固體,收率31.1%,m.p.254℃~256℃;1H NMRδ:3.17(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.91(d,1H,J=3.30Hz,8-H),7.38~7.43(m,2H,4,6-H),7.48(m,1H,5″-H),7.50(d,J=8.70Hz,2H,3′,5′-H),7.61~7.85(m,3H,2″,4″,6″-H),7.90(d,J=8.40Hz,2H,2′,6′-H),10.50(s,1H,NH)。

      4:淡黃色固體,收率45.0%,m.p.275℃~277℃;1H NMRδ:3.06(s,3H,NCH3),6.53(br.t,1H,7-H),6.88(s,1H,8-H),7.18~7.21(m,2H,3′,5′-H),7.29~7.39(m,4H,4,6,2′,6′-H),7.58~7.84(m,5H,2″,3″,4″,5″,6″-H),10.61(s,1H,NH)。

      (3)5的合成

      在反應(yīng)瓶中依次加入丙酮35mL和10.6g,攪拌使其溶解;加入碳酸鉀0.61g,緩慢滴加4-硝基氯化芐0.52g的丙酮(15mL)溶液,滴畢,于室溫反應(yīng)2h;回流反應(yīng)2h。冷卻至室溫,傾入冷水中,抽濾,濾餅經(jīng)硅膠柱層析[梯度洗脫劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3→1∶4]純化得黃色固體5,收率27.7%,m.p.246℃~248℃;1H NMRδ:3.10(s,3H,NCH3),4.46(d,J=5.43Hz,2H,CH2),6.52(s,1H,NH),6.60(d,J=8.07Hz,2H,3′,5′-H),6.83(m,2H,7,8-H),7.14(d,J=8.16Hz,2H,2′,6′-H),7.22(s,1H,4-H),7.33(s,1H,6-H),7.62(d,J=8.19Hz,2H,2″,6″-H),8.20(d,J=8.28Hz,2H,3″,5″-H)。

      2 結(jié)論

      合成了11個(gè)新型的吡咯吡嗪酮衍生物,其中包括9個(gè)N-取代苯甲?;a(chǎn)物,1個(gè)N-苯磺?;a(chǎn)物(4)和1個(gè)N-烷基化產(chǎn)物(5)。5的收率偏低,與文獻(xiàn)[9]結(jié)果相近,分析原因可能是在進(jìn)行親核取代反應(yīng)時(shí),氯代烴的活性低于酰氯。

      [1] Morimoto A,Watanable T.Pyrrole lactam derivatives with antiprotozoa antitrichomonas blood sugar decreasing and gastric juice apoleptic activity[P].JP 7427877,1974.

      [2] Sarah Kraus,Nadir Arber.Do aspirin and other NSAIDs protect against colorectal cancer?[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2011,8:125-126.

      [3] Debora Compare,Olga Nardone,Gerardo Nardone.Non-steroidal anti-inflammatory drugs in the carcinogenesis of the gastrointestinal tract[J].Pharmaceuticals,2010,3:2495-2516.

      [4] Sarah L Horn,Ian S Fentiman.The Role of Non-steroidal anti-inflammatory drugs in the chemoprevention of breast cancer[J].Pharmaceuticals,2010,3:1550-1560.

      [5] 龐冀燕,孫光,傅德才,等.二氫吡咯并吡嗪酮衍生物的合成和抗炎鎮(zhèn)痛作用[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2002,12(2):82-85.

      [6] 傅德才.吡咯吡嗪酮和吡咯噁嗪酮衍生物的合成及抗炎鎮(zhèn)痛作用研究[D].沈陽(yáng):沈陽(yáng)藥科大學(xué),2002.

      [7] 王緋.吡嗪酮類化合物的合成和抗炎鎮(zhèn)痛構(gòu)效關(guān)系研究[D].沈陽(yáng):沈陽(yáng)藥科大學(xué),2004.

      [8] 吳麗穎,馬鶴,王玉玲,等.吡咯并吡嗪酮類化合物的合成及抗炎鎮(zhèn)痛活性研究[J].河北化工,2007,30(9):21-23.

      [9] 馬鶴,張智勇,等.2-甲基-3-取代苯基吡咯并吡嗪酮類化合物的合成及抗癌活性研究[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2010,20(3):171-175.

      Synthesisof3-SubstitutedPhenylPyrrolepyrazinones

      WU Li-ying1, MA He2

      (1.School of Pharmacy,Hebei United University,Tangshan 063000,China;2.School of Pharmaceutical Engineering,Shenyang Pharmaxeutical University,Shenyang 110016,China)

      A series of novel pyrrolepyrazinone compounds were synthesized by acylation(or sulfonyl,or alkylation)of 2-methyl-3-amino phenyl pyrrole [1,2-a] pyrazine-1(2H)-ketone.The structures were characterized by1H NMR,IR and MS.

      NSAIDs;pyrrolepyrazinone;synthesis

      2013-05-15;

      2014-05-26

      唐山市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃(11150205A-16)

      吳麗穎(1980-),女,滿族,河北唐山人,講師,主要從事新藥設(shè)計(jì)合成與篩選的研究。Tel.0315-3725706,E-mail: mr320@126.com

      O626;O621.3

      A

      1005-1511(2014)05-0654-03

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