雄黃為主治療中高危骨髓增生異常綜合征30例臨床觀察

劉學(xué)永 王劍鵬 袁雪梅 李 青 徐文江 賈學(xué)軍 霍艷芃 邸海俠 喬子劍 楊淑蓮

(河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院血液科三病區(qū)，河北 廊坊 065000)

雄黃為主治療中高危骨髓增生異常綜合征30例臨床觀察

劉學(xué)永 王劍鵬 袁雪梅 李 青 徐文江 賈學(xué)軍 霍艷芃 邸海俠 喬子劍 楊淑蓮

(河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院血液科三病區(qū)，河北 廊坊 065000)

目的觀察以雄黃為主配合扶正祛邪中藥治療中高危骨髓增生異常綜合征(MDS)的臨床療效及主要不良反應(yīng)。方法將60例MDS患者隨機(jī)分為2組。治療組30例予雄黃1 g，日2次口服，服藥3周，停1周，同時(shí)根據(jù)中醫(yī)辨證分型服用扶正祛邪中藥，對照組30例予小劑量CAG方案化療。2組療程均為3個(gè)月，觀察2組治療前后血象變化、骨髓中原始細(xì)胞及病態(tài)造血比率和不良反應(yīng)情況。結(jié)果治療組有效率93.3%，對照組有效率73.3%，治療組總有效率高于對照組 (P<0.05)。2組治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hgb)及血小板計(jì)數(shù)(PLT)均升高(P<0.05)，但2組間治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后骨髓粒、紅、巨系病態(tài)造血及原始細(xì)胞比率均降低(P<0.05)，但2組間治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論以雄黃為主配合扶正祛邪中藥治療中高危MDS有較好臨床效果。

雄黃；骨髓增生異常綜合征；中醫(yī)藥療法

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病，其生物學(xué)特征是骨髓髓系細(xì)胞(紅系細(xì)胞、粒單系細(xì)胞、巨核細(xì)胞)發(fā)育異常和無效造血，發(fā)育異?？砂橛性技?xì)胞增多。臨床特點(diǎn)為骨髓中造血細(xì)胞增多伴有明顯形態(tài)異常，可有原始細(xì)胞增多，而外周血中血細(xì)胞減少。其中原始細(xì)胞增多的中高危MDS患者可轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病，治療困難，預(yù)后及轉(zhuǎn)歸較差。2009-01—2012-12，我們以雄黃為主配合扶正祛邪中藥治療中高危MDS 30例，并與小劑量CAG方案治療30例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 臨床診斷及國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)分組均符合中高危MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，無合并嚴(yán)重心肺疾患、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重代謝性疾病及其他惡性腫瘤。

1.2 一般資料 全部60例均為我院血液科三病區(qū)住院患者，隨機(jī)分為2組。治療組30例，男15例，女15例；年齡最小36歲，最大76歲，平均(56.4±9.5)歲；按世界衛(wèi)生組織(WHO)分型[1]：難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-Ⅰ(RAEB-Ⅰ)14例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多-Ⅱ(RAEB-Ⅱ) 16例；按IPSS分組[1]：中危-Ⅱ 18例，高危12例；中醫(yī)辨證(根據(jù)我院自擬診療常規(guī))分型：邪毒內(nèi)蘊(yùn)，氣陰兩虛，夾瘀者14例，夾痰者6例，無瘀無痰者10例。對照組30例，男17例，女13例；年齡最小26歲，最大72歲，平均(54.5±8.4)歲；按WHO分型：RAEB-Ⅰ 12例，RAEB-Ⅱ 18例；按IPSS分組：中危-Ⅱ 17例，高危13例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組貧血嚴(yán)重者予以輸濃縮紅細(xì)胞，出血者用止血藥及輸注新鮮血小板，感染者予以抗生素輸注。治療期間如出現(xiàn)感染、貧血或出血等嚴(yán)重情況，給予相應(yīng)的對癥支持治療。

1.3.1 治療組 予雄黃粉(裝膠囊，1 g/粒)1粒，日2次口服。服藥3周，停1周，治療3個(gè)月停藥。同時(shí)依中醫(yī)辨證分型服用扶正祛邪中藥?；痉剑禾訁?0～25 g，黃芪20～25 g，天門冬15～20 g，五味子10～20 g，女貞子15～20 g，黃精10～20 g，生地黃20～25 g，白花蛇舌草25～30 g，黃藥子10～15 g，半枝蓮15～20 g，大黃6～9 g，甘草6～10 g。隨癥加減：高熱者加羚羊角粉1 g或水牛角絲30 g、生石膏20 g、連翹12 g、蒲公英20 g；夾瘀者加桃仁10 g、三棱10 g、莪術(shù)10 g、赤芍藥10 g、丹參15 g；夾痰者加昆布12 g、夏枯草12 g、瓜蔞15 g、土貝母20 g、鱉甲15 g；出血者加紫草20 g、茜草15 g、白茅根30 g、阿膠10 g。每日1劑，水煎服，連服3個(gè)月。

1.3.2 對照組 予小劑量CAG方案。阿糖胞苷(吉林一心制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055127)(Ara-C)10 mg/m2，12 h 1次肌肉注射，第1～14 d；阿克拉霉素(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10910092)(Acla)6 mg/m2，每日1次靜脈滴注，第1～10 d；粒細(xì)胞集落刺激因子(華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S19991017)(G-CSF)200 μg/m2，日1次皮下注射。治療中定期復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)>10.0×109/L時(shí)，G-CSF減量或停用。1個(gè)療程未達(dá)完全緩解者間歇14 d進(jìn)行第2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 治療滿3個(gè)月后，觀察2組治療前后臨床癥狀和體征，如感染、發(fā)熱﹑惡心嘔吐等不良反應(yīng)，相關(guān)的輔助檢查如肝腎功能、心肌酶、心電圖、X線胸片、血象及骨髓象等變化，記錄不良反應(yīng)事件的發(fā)生。不良反應(yīng)的評估方法參照WHO化療急性與亞急性不良反應(yīng)分級表[1]。

1.5 療效評價(jià) 按照2006年MDS國際工作組療效標(biāo)準(zhǔn)[2]。完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、骨髓完全緩解(MCR)伴血液學(xué)進(jìn)步(HI)、穩(wěn)定和失敗。療效須維持≥4周。CR：原始粒細(xì)胞<5%，且所有細(xì)胞系成熟正常(注明持續(xù)存在的發(fā)育異常)；外周血血紅蛋白(Hgb)≥110 g/L，血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≥1.0×109/L，原始細(xì)胞0%。PR：其他條件均達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)(凡治療前有異常者)，但骨髓原始細(xì)胞僅較治療前減少≥50%，但仍>5%，不考慮細(xì)胞增生程度和形態(tài)學(xué)。MCR：骨髓原始粒細(xì)胞≤5%，且較治療前減少≥50%，外周血如果達(dá)血液學(xué)進(jìn)步，應(yīng)與骨髓完全緩解同時(shí)注明。HI：紅系反應(yīng)(治療前<110 g/L)，Hgb升高≥15 g/L，紅細(xì)胞輸注單位減少，與治療前8周輸注單位數(shù)相比，每8周輸注單位數(shù)至少減少4個(gè)，只有那些治療前Hgb≤90 g/L，而需紅細(xì)胞輸注者才納入紅細(xì)胞輸注療效評估；血小板反應(yīng)(治療前<100×109/L)，治療前血小板計(jì)數(shù)>20×109/L的患者，血小板計(jì)數(shù)凈增值≥30×109/L，從<20×109/L增高至>20×109/L，且至少增高100%；中性粒細(xì)胞反應(yīng)(治療前<1.0×109/L)，>100%增高和絕對值增高>0.5×109/L。穩(wěn)定：未達(dá)到PR的最低標(biāo)準(zhǔn)，但至少有8周以上無疾病進(jìn)展證據(jù)。失?。褐委熎陂g死亡或病情進(jìn)展，患者表現(xiàn)為血細(xì)胞減少加重，骨髓原始細(xì)胞百分比增高或進(jìn)展為較治療前更晚期的FAB亞型。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療組30例，CR 4例，PR 7例，MCR伴HI 17例，穩(wěn)定1例，失敗1例。CR率13.3%，有效率93.3%。CR的病例中中危-Ⅱ 3例，高危1例，2例為RAEB-Ⅰ型，2例為RAEB-Ⅱ型。中危-Ⅱ組有效率94.4%(17/18)，高危組有效率91.6%(11/12)。RAEB-Ⅰ型有效率92.8%(13/14)，RAEB-Ⅱ型有效率93.7%(15/16)。對照組30例，CR 5例，PR 8例，MCR伴HI 9例，穩(wěn)定4例，失敗4例。CR率16.7%，有效率73.3%。CR的病例中中危-Ⅱ 3例，高危2例，3例為RAEB-Ⅰ型，2例為RAEB-Ⅱ型。中危-Ⅱ組有效率82.4%(14/17)，高危組有效率61.5%(8/13)。RAEB-Ⅰ型有效率75.0%(9/12)，RAEB-Ⅱ型有效率72.2%(13/18)。2組CR率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療組總有效率高于對照組 (P<0.05)(見表1)。

表1 2組臨床療效比較 例

與對照組比較，*P>0.05，△P<0.05

2.2 2組治療前后血象變化比較 見表2。

表2 2組治療前后血象變化比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P>0.05

由表2可見，2組治療后WBC、Hgb及PLT均升高(P<0.05)，但2組間治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后骨髓中病態(tài)造血及原始細(xì)胞比率變化比較 見表3。

表3 2組治療前后骨髓中原始細(xì)胞及病態(tài)造血比率變化比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P>0.05

由表3可見，2組治療后骨髓粒、紅、巨系病態(tài)造血及原始細(xì)胞比率均降低(P<0.05)，但2組間治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明雄黃為主中藥同樣可使病態(tài)造血減輕，有促進(jìn)細(xì)胞向成熟分化、減少原始細(xì)胞數(shù)量及糾正造血缺陷的作用。

2.4 2組不良反應(yīng)分度比較 見表4。

表4 2組不良反應(yīng)分度比較 例

由表4可見，與對照組相比，治療組30例均未出現(xiàn)明顯骨髓抑制，其他非血液學(xué)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、感染(呼吸道、肛周、腸道和泌尿系等)和心、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等亦較輕微。

3 討 論

目前普遍認(rèn)為MDS的本質(zhì)是一種造血細(xì)胞逐步由正常至間變，進(jìn)而向白血病轉(zhuǎn)化并同時(shí)伴有形態(tài)學(xué)改變(病態(tài)造血)和造血功能異常(無效造血)的疾病，即良性、間變和惡性造血克隆在MDS共存，治療關(guān)鍵在于根除MDS異常造血克隆，恢復(fù)正常造血。MDS患者惡性克隆中的某些細(xì)胞仍保留分化潛能，是應(yīng)用誘導(dǎo)分化治療MDS理論基礎(chǔ)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中高危MDS病因病機(jī)主要表現(xiàn)在虛、毒、瘀3個(gè)方面，乃外感邪毒，邪毒內(nèi)蘊(yùn)，骨髓受損，氣陰虧乏，氣滯血瘀，邪瘀互結(jié)，痰凝氣結(jié)所致，屬正虛邪實(shí)之證[3-4]。

雄黃作為一種傳統(tǒng)中藥，最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》。雄黃主要成分為As2S2，含量在90%以上[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，雄黃辛、溫、有毒，歸肝、大腸經(jīng)，具有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧的功用，用于癰腫疔瘡、蛇蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾，多作為外用藥使用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，雄黃內(nèi)服具有抗腫瘤作用。自上世紀(jì)60年代開始，國內(nèi)許多學(xué)者應(yīng)用含雄黃復(fù)方制劑(牛黃解毒片、六神丸、抗白丹、慢粒片、青黃散、復(fù)方青黛片等)或單味雄黃治療急性髓系白血病、慢性粒細(xì)胞白血病以及骨髓增生異常綜合征等惡性血液病，尤其是治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，取得了非常滿意的效果。

近年來對雄黃的深入研究發(fā)現(xiàn)，雄黃可通過影響B(tài)cl-2和Bax凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)，從而誘導(dǎo)白血病細(xì)胞(NB4、MR2、HL-60等)發(fā)生凋亡，促進(jìn)白血病細(xì)胞分化成熟，并可誘導(dǎo)多藥耐藥K562細(xì)胞凋亡逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞耐藥，同時(shí)雄黃也可通過抑制細(xì)胞DNA、RNA合成、阻抑周期轉(zhuǎn)換、抑制腫瘤血管新生及增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能等多種因素發(fā)揮抗腫瘤作用，誘導(dǎo)MDS異常造血克隆分化，恢復(fù)正常造血[6-7]，從而提高M(jìn)DS的療效及延長患者的生存期，減緩中高危MDS向白血病轉(zhuǎn)變的進(jìn)程，具有十分重要的臨床意義。

扶正祛邪中藥具有補(bǔ)腎益氣養(yǎng)陰、活血解毒、祛瘀止血、止痛、降逆止嘔的作用。方中太子參、黃芪等益氣扶正，使正氣強(qiáng)以抗邪有力；女貞子、黃精、生地黃、天門冬、五味子等養(yǎng)陰補(bǔ)腎填精；白花蛇舌草、黃藥子、半枝蓮等清熱解毒；大黃清熱瀉火解毒。夾瘀者加桃仁、赤芍藥、三棱、莪術(shù)等活血化瘀散結(jié)；出血者加紫草、茜草、白茅根等涼血止血；夾痰者加昆布、夏枯草、瓜蔞、土貝母、鱉甲等軟堅(jiān)散結(jié)祛痰；高熱者加羚羊角粉、水牛角絲、生石膏、連翹、蒲公英等清熱涼血解毒。

觀察結(jié)果表明，2組治療后WBC、Hgb、PLT、骨髓病態(tài)造血及原始細(xì)胞均明顯改善，表明雄黃為主中藥同樣可使病態(tài)造血減輕，有促進(jìn)細(xì)胞向成熟分化，減少原始細(xì)胞數(shù)量，糾正造血缺陷的作用。2組CR率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但總有效率治療組高于對照組(P<0.05)。而且與對照組相比，治療組未出現(xiàn)明顯骨髓抑制，其他非血液學(xué)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、感染(呼吸道、肛周、腸道和泌尿系等)和心、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等不良反應(yīng)亦較輕微。表明雄黃為主中藥治療中高危MDS臨床療效明顯優(yōu)于小劑量化療。

雄黃價(jià)格低廉，在治療劑量內(nèi)無明顯毒副作用，與扶正祛邪中藥聯(lián)合治療中高危MDS療效滿意，無明顯骨髓抑制，不致外周血象明顯降低，又避免了化療的不良反應(yīng)，可明顯減少患者的總治療費(fèi)用，改善了MDS患者的生活質(zhì)量，但遠(yuǎn)期療效有待大樣本進(jìn)一步觀察。

[1] 肖志堅(jiān).WHO(2008)骨髓增生異常綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[J].國際輸血及血液學(xué)雜志，2009，32(2)：109-110.

[2] 肖志堅(jiān).骨髓增生異常綜合征的療效標(biāo)準(zhǔn)[J].國際輸血及血液學(xué)雜志，2006，29(5)：385-386.

[3] 邸海俠，王茂生，楊淑蓮，等.骨髓增生異常綜合征中醫(yī)證候?qū)W分證50 例探究[J].河北中醫(yī)，2006，28(10)：737-738

[4] 黃中迪，邱仲川，陳佩，等.中醫(yī)藥分期治療MDS臨證新得[J].中醫(yī)文獻(xiàn)雜志，2007，25(3)：33-35.

[5] 中華人民共和國衛(wèi)生部.中華人民共和國藥典：2005年版第一部[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：236.

[6] 劉嶸，濮德敏.雄黃的研究進(jìn)展[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2007，18(4)：982-984.

[7] 羅雅琴，徐瑞榮.雄黃治療白血病機(jī)制研究進(jìn)展[J].吉林中醫(yī)藥，2011，31(7)：703-706.

(本文編輯：董軍杰)

·信息·

保定市急救中心春節(jié)期間搶救200余名危重患者

自除夕至初六早7時(shí)，保定市急救中心共接警313次，接診患者306人，搶救危重患者214人。其中，搶救接診心腦血管病患者103例，與去年同期相比，發(fā)病率上升14.4%，猝死發(fā)病率下降47.3%；酒精中毒患者13例，下降13.3%；藥物中毒5例，上升66%；一氧化碳中毒患者2例，與去年同期持平；車禍患者22例，上升46.7%；外傷患者27例，下降7%；搶救呼吸系統(tǒng)疾病患者20人，較去年大幅攀升；未接到鞭炮炸傷患者。

Clinicalobservationofrealgarasmainonmiddleorhigh-riskmyelodyplasticsyndrome

LIUXueyong,WANGJianpeng,YUANXuemei,etal.

WardThree,DepartmentofHematology,LangfangCityHospitalofTraditionalChineseMedicineinHebeiProvince,Hebei,Langfang065000

ObjectiveTo observe the clinical effect and main adverse reaction of realgar as main combined with Chinese herb for strengthening the right and expelling the evil on middle or high-risk myelodyplastic syndrome (MDS).Methods60 MDS patients were randomly divided into two groups.30 patients in treatment group were treated by realgar, 1g, twice a day combined with Chinese herb for strengthening the right and expelling the evil for three weeks.Stop one week, one month is a course of treatment.30 cases in control group were treated by low-dose CAG chemotherapy for three months.ResultsThe total effective rate in treatment group (93.3%) was higher than that in control group (73.3%,P<0.05).WBC, Hb and PLT after treatment was increased in two groups (P<0.05).But there was no significant difference between groups after treatment (P>0.05).Bone marrow grain, red, giant dysplasia and primitive cell ratio after treatment was decreased in two groups (P<0.05).But there was no significant difference between groups after treatment (P>0.05).ConclusionRealgar as main combined with Chinese herb for strengthening the right and expelling the evil has better clinical effect on middle or high-risk myelodyplastic syndrome.

Realgar; Myelodyplastic syndrome; Therapy of traditional Chinese medicine

劉學(xué)永(1972—)，男，副主任中醫(yī)師，學(xué)士。從事中醫(yī)血液病的臨床研究。

R551.305.31

A

1002-2619(2014)02-0175-04

2013-05-12)