納米藥物晶體的制備技術(shù)及其應(yīng)用

王廉卿，戎欣玉,2，劉 魁，胡 易，高 倩，趙樹春,2，李校根，張于馳

(1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018；2.河北省藥物化工工程技術(shù)研究中心，河北石家莊 050018；3.河北科技大學(xué)理學(xué)院，河北石家莊 050018)

納米藥物晶體的制備技術(shù)及其應(yīng)用

王廉卿1，戎欣玉1,2，劉 魁3，胡 易1，高 倩1，趙樹春1,2，李校根1，張于馳1

(1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018；2.河北省藥物化工工程技術(shù)研究中心，河北石家莊 050018；3.河北科技大學(xué)理學(xué)院，河北石家莊 050018)

納米藥物晶體技術(shù)是一種新穎的增加難溶性藥物溶解度的藥劑學(xué)途徑，通過該技術(shù)制備的納米藥物晶體粒徑小、載藥量高，適用于多種給藥途徑，可顯著提高藥物溶解度和溶出速率，日益受到藥劑工作者和研究人員的關(guān)注。通過查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)納米藥物晶體的特點(diǎn)、増溶機(jī)理、制備方法、制備過程中使用的穩(wěn)定劑以及市場(chǎng)應(yīng)用等方面的研究情況進(jìn)行了綜述。

納米藥物晶體；難溶性藥物；溶解度；溶出速率；制備方法；市場(chǎng)應(yīng)用

近年來，隨著組合化學(xué)、高通量篩選技術(shù)在藥物研發(fā)中的廣泛應(yīng)用，難溶性藥物數(shù)量持續(xù)增加。文獻(xiàn)報(bào)道，約40%的候選藥物存在溶解度差的問題，約60%的全合成藥物為難溶性藥物[1]。溶解度差的藥物(如水溶性<10 mg/mL)表現(xiàn)為不完全或不穩(wěn)定的吸收[2]，藥物的難溶性不僅限制了藥物制劑開發(fā)和臨床試驗(yàn)，阻礙了具有藥物活性新化合物的篩選，也造成藥品治療費(fèi)用與療效比例的嚴(yán)重失調(diào)。因此，如何改善難溶性藥物的溶解度，促進(jìn)藥物吸收，提高藥物生物利用度成為藥劑學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的難題。

目前，國內(nèi)外制藥領(lǐng)域改善藥物溶解性能常用的傳統(tǒng)方法是將藥物成鹽[3]或制成前藥[4]，常用的制劑方法包括使用混合溶劑[5]、采用包合技術(shù)[6]、制備載體類納米制劑[7]以及將藥物微粉化[9]等。但是常用的傳統(tǒng)方法諸如將藥物成鹽的方法應(yīng)用范圍較窄，只適用于一些難溶性弱酸或弱堿類藥物，制成前藥開發(fā)的產(chǎn)品常存在生物利用度低、不穩(wěn)定等問題[9]；同樣，常用制劑方法也存在局限性[10-11]。因此，急需開發(fā)一種通用而有效的新方法來增加藥物的溶解度，改善藥物的吸收。

納米晶體技術(shù)，即制備納米藥物晶體，是一種新穎的增加難溶性藥物溶解度的藥劑學(xué)途徑。根據(jù)Noyes-Whitney和Freundlich-Ostwald方程[12-13]，通過降低藥物粒徑至納米級(jí)，可顯著增加藥物飽和溶解度和溶出速率。

1 納米藥物晶體的特征

納米藥物的粒徑范圍一般為1～1 000 nm，依據(jù)納米粒子存在的形式可分為納米藥物晶體和納米藥物載體。與納米藥物載體不同，納米藥物晶體僅含有少量穩(wěn)定劑，不含任何基質(zhì)材料，是藥物本身的納米化，可認(rèn)為是粒徑小于1 μm的“純”藥物固體粒子。納米藥物晶體通常要分散于液體介質(zhì)中制備，得到由納米晶體藥物、穩(wěn)定劑和分散介質(zhì)組成的納米混懸液[14]。分散介質(zhì)包括水、親水溶劑或非水溶劑(如液體聚乙二醇或油)。

納米藥物晶體具有粒徑小(1～1 000 nm)、載藥量高(含藥量可接近100%)、適于多種給藥途徑(如口服給藥、注射給藥、肺部給藥、眼部給藥、皮膚黏膜給藥以及靶向給藥等)、可顯著提高藥物溶解度和溶出速率、易于生產(chǎn)擴(kuò)大化等特點(diǎn)[10,15]，已逐漸成為國際藥學(xué)領(lǐng)域提高難溶性藥物，尤其是生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類藥物(低溶解度、高滲透性)的溶解度、改善藥物吸收的前沿性熱點(diǎn)課題。

2 納米藥物晶體溶出速率和飽和溶解度增加的機(jī)理

溶出速率和溶解度的增加是納米藥物晶體的2個(gè)重要特征，也是改善藥物吸收、提高生物利用度的根本原因，其溶出速率和飽和溶解度增加的機(jī)理如下。

2.1溶出速率的增加

藥物粒子的粒徑減小，粒子表面積將隨之增大。研究顯示[16]，粒子粒徑從100 μm減小至10 μm，表面積增加10倍；從10 μm減小至100 nm，表面積增加1 000倍，如圖1所示。

圖1 表面積隨著粒徑減小而增大的示意圖Fig.1 Sketch diagram of surface area increasing with the decreasing particle size

根據(jù)Nernst-Brunner/Noyes-Whitney方程[12]可知，藥物溶出速率與藥物的表面積成正比：

式中：dX/dt為溶出速率；Xd為藥物溶解量；A為粒子的表面積；D為擴(kuò)散系數(shù)；V為溶出介質(zhì)體積；Cs為藥物飽和溶解度；h為邊界層厚度。隨著粒子粒徑的減小，粒子表面積增大，藥物溶出速率隨之增加。例如：阿瑞匹坦，粒徑為120 nm的納米晶體與粒徑為5.5 μm的藥物混懸液相比，由于粒徑的減小，使得其表面積增加，進(jìn)而增加了溶出速率和生物利用度[17]。

2.2飽和溶解度的增大

在溶劑和溫度不變的情況下，藥物的飽和溶解度通常被看作是常數(shù)，但這只適用于藥物粒徑在微米級(jí)以上的情況。當(dāng)藥物粒徑小于1 000 nm時(shí)，隨著粒徑的減小，藥物的飽和溶解度將顯著增大，正如Freundlich-Ostwald方程[13]所述：

式中：S為小粒徑藥物的飽和溶解度；S∞為大粒徑藥物的飽和溶解度；γ為固液間的界面張力；M為藥物的分子質(zhì)量；r為粒子半徑；ρ為固體藥物的密度；R為氣體常數(shù)；T為絕對(duì)溫度。有研究人員報(bào)道，當(dāng)將一種水難溶性抗菌化合物的粒徑從2.4 μm減小到800 nm或300 nm后，其溶解度增加了1倍[12]。

另外，根據(jù)Kelvin公式，液滴粒徑減小，表面曲率增加，飽和蒸汽壓增大。同樣情況也適用于固相(納米晶)分散于液相(分散介質(zhì))，隨著粒徑的減小，藥物的溶解壓力增加，飽和溶解度隨之增大[16,18]。

3 納米藥物晶體制備方法

目前，納米藥物晶體制備方法主要可以歸納為2類：“Bottom-up”(從小到大)技術(shù)和“Top-down”(從大到小)技術(shù)[19]。前者是通過溶液中的分子結(jié)合，形成細(xì)小的納米粒子沉淀或結(jié)晶而析出的方法，主要包括沉淀法、乳化法等。后者是將大的藥物顆粒分散成小顆粒的方法，主要包括介質(zhì)研磨法、高壓均質(zhì)法等。

3.1沉淀法

沉淀法始于20世紀(jì)80年代，由SUCKER等開發(fā)的水溶膠技術(shù)，該技術(shù)是一個(gè)典型的沉淀過程，稱為“via humida paratum(VHP)”過程。該法的基本過程是先將難溶藥物溶于溶劑(有機(jī)溶劑)當(dāng)中，然后將此溶液加入可混溶的藥物反溶劑(水溶劑)當(dāng)中，攪拌，導(dǎo)致藥物濃度過飽和，隨之藥物沉淀得到納米藥物晶體[16]，如圖2所示。

圖2 沉淀法示意圖Fig.2 Sketch diagram of precipitation technology

沉淀法制備過程中，隨著攪拌速度的增加，兩相之間的微觀混合程度加強(qiáng)，使藥物在兩相之間的擴(kuò)散程度增加，進(jìn)而增加了藥物在溶液中過飽和速度以及生成粒子的晶核數(shù)量[20]。增加反溶劑與溶劑體積比也可以增加藥物的過飽和程度，加快藥物成核。藥物濃度的大小同樣影響沉淀過程，過高的藥物濃度會(huì)增加溶液的黏度，阻礙藥物在兩相間的擴(kuò)散，導(dǎo)致藥物濃度過飽和不均勻，使得到的藥物顆粒粒徑不均勻；另一方面，高濃度的藥物會(huì)增加粒子之間聚集的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致粒子長大[21]。

溫度降低則飽和溶解度降低，藥物的過飽和現(xiàn)象容易達(dá)到。此外，藥物的成核過程是自由能降低和熱量釋放的過程，低溫有利于成核過程。沉淀法晶核形成和生長的速度不易控制，納米粒子易長大至微米級(jí)粒子，需加入穩(wěn)定劑防止納米粒子聚積長大。需要控制的主要工藝參數(shù)如下：1)攪拌速度；2)反溶劑與溶劑的體積比；3)藥物濃度；4)溫度；5)穩(wěn)定劑及用量。

沉淀法的優(yōu)點(diǎn)：1)過程簡單，成本低，與介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法相比，不需要昂貴的設(shè)備；2)能量消耗少，避免了高能量引入造成的藥物變性或晶型改變；3)制備過程中，常常形成無定型狀態(tài)藥物，有利于增加藥物的溶解度和溶出速率。

沉淀法的缺點(diǎn)：1)藥物至少要溶于一種溶劑，不適用于油水均不溶藥物；2)粒子形成過程需要嚴(yán)格控制，粒子易長大至微米級(jí)；3)由于有機(jī)溶劑的使用，存在溶劑殘留問題，易引起產(chǎn)品污染。

由于存在以上問題，所以至今仍未見該法生產(chǎn)的產(chǎn)品上市。但沉淀法可作為高壓均質(zhì)前的預(yù)處理步驟，如Baxter 公司的Nanoedge技術(shù)[22]。

3.2介質(zhì)研磨法

介質(zhì)研磨法是一類典型的濕法研磨技術(shù)(wet milling)。20世紀(jì)90年代初，Nano System 公司(現(xiàn)為Elan公司))首先申請(qǐng)專利，將介質(zhì)研磨法用于納米藥物晶體的制備，稱之為“納米晶體技術(shù)(nanocrystal technology)”[23]。目前該技術(shù)已成功上市了多個(gè)FDA認(rèn)證產(chǎn)品。介質(zhì)研磨法是將研磨介質(zhì)和含有穩(wěn)定劑的藥物粗混懸液一起置于封閉的研磨室中，見圖3，利用球磨機(jī)的高速轉(zhuǎn)動(dòng)，使藥物顆粒、研磨介質(zhì)和器壁之間產(chǎn)生強(qiáng)烈的相互碰撞和剪切力，以致固體顆粒粒徑逐漸減小至納米級(jí)別，最終得到納米藥物晶體。

圖3 介質(zhì)研磨法示意圖Fig.3 Sketch diagram of media milling technology

研磨過程中會(huì)對(duì)粒子產(chǎn)生2種相反的效應(yīng)：顆粒破碎成小粒子和粒子二次聚集長大。為得到納米級(jí)粒子，應(yīng)盡量減小粒子間相互碰撞的概率以避免粒子二次聚集長大。藥物濃度和研磨時(shí)間是產(chǎn)生這兩種相反效應(yīng)的主要影響因素。藥物濃度過高以及長時(shí)間的研磨會(huì)增加藥物過多的碰撞機(jī)會(huì)，導(dǎo)致破碎的粒子二次聚集，所以應(yīng)選擇合適的藥物濃度和研磨時(shí)間。研磨速度也應(yīng)合理選擇，過快的研磨速度會(huì)導(dǎo)致粒子聚集。

在研磨體系中，研磨介質(zhì)越多，與藥物的接觸點(diǎn)越多，但是過多的研磨介質(zhì)將增加設(shè)備的負(fù)重和能耗。同樣質(zhì)量的研磨介質(zhì)，粒徑越小，研磨珠與藥物顆粒間的接觸點(diǎn)就越多，使得藥物和珠子間的碰撞頻率增大，提高了研磨效果[24-25]。

納米藥物晶體屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，納米粒子的巨大比表面積將帶來很高的表面能，使得納米粒子間有相互聚集而降低體系表面能的趨勢(shì)。因此，選擇合適的穩(wěn)定劑及濃度對(duì)于保持粒子聚集穩(wěn)定性至關(guān)重要。此外，短暫的冷卻步驟對(duì)粒徑和粒徑分布有重要影響。有研究顯示，低溫研磨會(huì)減慢粒子聚集過程并提高研磨效率。低溫還可以增加粒子的易碎性，減小體系熱量，利于體系研磨。在許多情況下，通過向研磨腔中通入液氮來降低溫度[26]。

介質(zhì)研磨法需要控制的主要工藝參數(shù)如下：1)藥物濃度；2)研磨的時(shí)間和速度；3)研磨介質(zhì)的大小和用量；4)穩(wěn)定劑種類和用量；5)溫度。

介質(zhì)研磨法的優(yōu)點(diǎn)：1)適用于油水均不溶藥物的納米晶體制備；2)易于實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)規(guī)模擴(kuò)大化，且批與批之間變異性較??；3)制備的納米化產(chǎn)品粒度分布較窄；4)該法藥物用量靈活，濃度范圍大(1～400 mg/mL)，可制備多種濃度的納米混懸液[24]。

介質(zhì)研磨法的缺點(diǎn)：1)制備過程中研磨介質(zhì)的磨損和溶蝕造成產(chǎn)品污染；2)產(chǎn)品在研磨系統(tǒng)中表面黏附，造成藥物損失；3)受研磨室體積限制，不易大批量生產(chǎn)[27-28]。

3.3高壓均質(zhì)法

高壓均質(zhì)法同樣是用于制備納米藥物晶體的常用方法，主要包括微射流技術(shù)和活塞-裂隙(piston-gap)均質(zhì)技術(shù)[20]。

1)微射流技術(shù) 通過噴射氣流的方式，將藥物混懸液加速通過特制的均質(zhì)室，在管腔內(nèi)經(jīng)多次改變方向，導(dǎo)致微粒碰撞和剪切，從而減小粒徑。同時(shí)，在高壓和高速運(yùn)動(dòng)的氣流作用下，也將產(chǎn)生空穴效應(yīng)，使粒子不斷減小。SkyePharma公司已運(yùn)用該技術(shù)制備難溶性藥物的亞微米級(jí)粒子[15]。該技術(shù)的主要缺點(diǎn)是耗時(shí)且效率不高，循環(huán)需多達(dá)50～100次，常得到微米級(jí)粒子，不利于生產(chǎn)擴(kuò)大化。

2)活塞-裂隙均質(zhì)技術(shù) 該過程可概述為3步：首先，將微粉化的原料藥于含有穩(wěn)定劑的溶劑中高速攪拌分散，制成藥物粗混懸液；然后將藥物粗混懸液低壓均質(zhì)循環(huán)適當(dāng)次數(shù)，進(jìn)行均質(zhì)預(yù)處理；最后將預(yù)處理好的藥物混懸液通過狹縫進(jìn)行10～25次高壓均質(zhì)循環(huán)，直到符合粒度要求[29]。根據(jù)均質(zhì)溫度和分散介質(zhì)的不同，該技術(shù)可以分為水相均質(zhì)法(Dissocubes技術(shù))和非水相-水相混合均質(zhì)法(Nanopure技術(shù))[15]。

Dissocubes技術(shù)是1998年由MULLER開發(fā)的專利技術(shù)(現(xiàn)為Skye Pharma公司擁有)，主要是在水溶液中制備納米晶體藥物，目前采用該法上市的產(chǎn)品有非諾貝特片劑[30]。該法是將含穩(wěn)定劑的藥物粗混懸液在管道中高壓推進(jìn)，然后高速通過均質(zhì)機(jī)的狹縫，經(jīng)過多次均質(zhì)循環(huán)后形成納米晶體混懸液，如圖4所示。粒子破裂細(xì)化主要是由于高壓均質(zhì)過程中產(chǎn)生的高剪切力、粒子間的碰撞以及空化效應(yīng)?？栈?yīng)的形成是由于混懸液被高壓泵導(dǎo)入均質(zhì)機(jī)的狹縫時(shí)，橫切面積大幅度減小，根據(jù)伯努利方程，液體的動(dòng)壓隨管徑減小而急劇增加，靜壓則急劇下降，液體在裂隙中沸騰并形成氣泡，當(dāng)混懸液離開裂隙時(shí)，靜壓力增至正常的大氣壓，氣泡破裂，形成振蕩波，破碎顆粒[31]。Dissocubes技術(shù)在制劑開發(fā)中得到了廣泛應(yīng)用，但也存在缺陷，如水敏感性藥物易發(fā)生水解、熱不穩(wěn)定或低熔點(diǎn)藥物的后續(xù)干燥過程成本昂貴[15]。

圖4 活塞-裂隙均質(zhì)技術(shù)示意圖Fig.4 Sketch diagram of piston-gap homogenization technology

Nanopure技術(shù)是1999年由MULLER等開發(fā)的另一種高壓均質(zhì)方法，此項(xiàng)專利技術(shù)目前歸PharmaSol公司所有，與Dissocubes技術(shù)不同，Nanopure技術(shù)是在非水溶媒或與水混溶的有機(jī)溶媒中制備納米晶體。其分散介質(zhì)包括PEG400，PEG600及乙醇-水或水-甘油等。相比Dissocubes技術(shù)，該技術(shù)有如下特點(diǎn)：1)適于水不穩(wěn)定性藥物的納米化；2)對(duì)于在非水介質(zhì)中制備得到的藥物納米混懸液可以直接灌注于軟膠囊中；3)增加藥物儲(chǔ)存穩(wěn)定性以及避免藥物水解，如在熔融固體介質(zhì)(PEG2000)中制備納米晶體[32]；4)將納米混懸液轉(zhuǎn)為固體產(chǎn)品時(shí)，由于分散介質(zhì)含水量少，因而降低了蒸發(fā)所需能量，方便后續(xù)蒸發(fā)干燥過程，同時(shí)有利于溫度敏感藥物的制備。

增大均質(zhì)壓力，利于粒子粒徑減小。均質(zhì)過程中，壓力越大，流體的動(dòng)能越大，根據(jù)能量守恒定律，流體的靜壓能則越低，這就使得液體產(chǎn)生的氣泡增多，最終導(dǎo)致破碎粒子的能量增大。

流體瞬間通過均質(zhì)狹縫，即使在1.5×108Pa(1 500 bar)的高壓下也難以將全部藥物粒子粉碎成均勻的納米晶體，這就需要增加均質(zhì)的循環(huán)次數(shù)，提供更多的能量充分破碎藥物。根據(jù)藥物的硬度和粒度要求，高壓均質(zhì)需要設(shè)置3～10次或更多次循環(huán)。研究顯示[11]，均質(zhì)循環(huán)次數(shù)與粒子粒徑成反比關(guān)系。

均質(zhì)循環(huán)次數(shù)不只影響藥物粒徑大小，還影響粒度分布。流體流速由管道中心向管壁方向逐漸減小，不同區(qū)域的流速不同，造成均質(zhì)裂隙中能量分布不均，最終導(dǎo)致粒子粒度分布不均。增加循環(huán)次數(shù)將增加大粒子通過高能量區(qū)域的機(jī)會(huì)，使大粒子進(jìn)一步破碎成小粒子，從而改善粒度分布[33]。

對(duì)于熱敏感藥物，溫度是制備藥物納米晶體的重要影響參數(shù)。在高壓均質(zhì)過程中，體系溫度會(huì)有所增加，不利于熱敏感納米藥物晶體的制備，可在均質(zhì)閥前設(shè)置熱量轉(zhuǎn)換器進(jìn)行降溫，樣品溫度可降至10 ℃以下。與介質(zhì)研磨法類似，制備過程中需加入穩(wěn)定劑以維持納米體系的穩(wěn)定。

高壓均質(zhì)法需要控制的主要工藝參數(shù)如下：1)均質(zhì)壓力；2)均質(zhì)的循環(huán)次數(shù)；3)溫度；4)其他參數(shù)，如藥物濃度、穩(wěn)定劑的種類及用量。

活塞-裂隙均質(zhì)技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)與介質(zhì)研磨法類似。缺點(diǎn)：1)需要對(duì)原料藥進(jìn)行微粉化；2)在高壓均質(zhì)之前，需要對(duì)藥物混懸液進(jìn)行高速攪拌分散和低壓均質(zhì)預(yù)處理。

3.4乳化法或微乳法

該類方法系將藥物作為分散相溶于易揮發(fā)的有機(jī)溶劑或與水部分混溶的溶劑中制備成乳劑，然后對(duì)乳劑進(jìn)行蒸發(fā)、攪拌、萃取等處理得到納米藥物晶體。該法主要包括以下2種方法。

第1種方法是將藥物溶于有機(jī)溶劑或混合溶劑，分散于含有表面活性劑的水相中制成O/W型乳劑，再將乳劑通過升溫減壓或超聲破碎等方式揮發(fā)有機(jī)溶劑，使藥物沉淀形成納米晶粒子。通過控制乳滴大小可以控制藥物粒徑大小。通常該法有機(jī)溶劑為丙酮、二氯甲烷、氯仿和相對(duì)安全的乙酸乙酯、甲酸乙酯等。

第2種方法是利用與水部分混溶的溶劑，如乳酸丁酯、苯甲醇、甘油醋酸酯等作為分散相，制成乳劑，然后加水稀釋，使乳劑內(nèi)相向外相擴(kuò)散，從而析出藥物，最后通過超速離心分離得到藥物的納米晶體[29]。對(duì)乳劑的稀釋可以采用高壓均質(zhì)或磁力攪拌方法，前者效率更高。

影響粒子大小的因素有乳化劑、相比例、攪拌速度和蒸發(fā)速度等[15]。該法的優(yōu)點(diǎn)：1)能量消耗低；2)易于通過控制乳滴大小來控制粒子粒徑大小；3)制備過程簡單。缺點(diǎn)：1)不適于油水均不溶納米藥物晶體的制備；2)需要高濃度的表面活性劑或穩(wěn)定劑；3)有機(jī)溶劑殘留，造成產(chǎn)品污染[34]。

3.5聯(lián)用方法

聯(lián)用方法是指將“Bottom-up”和“Top-down”2種方法聯(lián)用，以其中某一方法作為預(yù)處理步驟，隨后采用另外一種方法制備納米藥物晶體。1)Nanoedge技術(shù)是由Baxter公司開發(fā)的，是將沉淀法和高壓均質(zhì)法相結(jié)合，制備納米藥物晶體。該過程在沉淀法預(yù)處理得到的混懸液中加入高能量(如高剪切力)，進(jìn)一步破碎粒子，以避免沉淀法中粒子的生長。2)SmartCrystal技術(shù)被認(rèn)為是第2代的納米晶體制備方法。SmartCrystal技術(shù)是由PharmaSol公司開發(fā)的，2007年歸Abbott公司所有，該技術(shù)是一系列聯(lián)合方法的集合，可作為優(yōu)化納米晶體制備方法的“工具箱”[35]。例如：H96過程是將冷凍干燥法與高壓均質(zhì)法相結(jié)合，對(duì)藥物冷凍干燥可以使原料藥變得易碎[36]；H42是將噴霧干燥與高壓均質(zhì)技術(shù)聯(lián)用；此外還有介質(zhì)研磨法、Nanopure與高壓均質(zhì)相結(jié)合的方法[12]。

3.6其他方法

其他制備方法包括超臨界流體快速膨脹法(RESS)、流體噴霧冷凍法(SFL)、氣溶膠溶劑萃取(ASES)等。RESS法是指溶有溶質(zhì)的超臨界流體超音速通過噴嘴時(shí)，流體瞬間減壓膨脹，產(chǎn)生極高的過飽和度和高速擾動(dòng)，使得溶質(zhì)在極短時(shí)間內(nèi)形成大量晶核，并生長形成微粒的過程[37]。SFL法是將藥物分散在溶劑中制成納米混懸液，再噴入液氮等低溫液體進(jìn)行霧化，最后經(jīng)冷凍干燥制得納米級(jí)粉末微粒[38]。ASES法是指超臨界流體CO2與溶液經(jīng)噴嘴進(jìn)入預(yù)先裝有超臨界流體CO2的沉淀釜內(nèi)，通過在沉淀釜中超臨界CO2對(duì)溶劑的萃取吸收作用和溶劑分子向CO2的擴(kuò)散作用，使溶質(zhì)達(dá)到過飽和而沉淀析出[39]。

4 納米藥物晶體制備過程中使用的穩(wěn)定劑

納米藥物晶體的制備通常是將藥物分散于一定的介質(zhì)(通常為水)中，該體系一般是由藥物、分散介質(zhì)、穩(wěn)定劑組成的藥物粗混懸液。在制備過程中，隨著藥物粒徑的減小，粒子的表面自由能顯著增大，粒子間產(chǎn)生相互聚集以降低表面自由能的趨勢(shì)，同時(shí)納米粒子強(qiáng)烈的布朗運(yùn)動(dòng)加劇了粒子間不斷地相互碰撞[38]，很容易發(fā)生聚集、結(jié)塊、晶體生長或晶態(tài)改變等現(xiàn)象。因此，可在制備過程中加入1種或2～3種穩(wěn)定劑混合使用，以解決粒子聚集或結(jié)塊等問題。穩(wěn)定劑主要分為離子型穩(wěn)定劑(如陰離子型表面活性劑)和非離子型穩(wěn)定劑(如非離子型表面活性劑、高分子聚合物)。離子型穩(wěn)定劑主要通過靜電排斥作用保持納米體系穩(wěn)定；非離子型穩(wěn)定劑主要通過提供空間阻礙作用保持納米體系穩(wěn)定。

常用的非離子型表面活性劑是泊洛沙姆(如P188，P407等)和吐溫80，陰離子型表面活性劑是十二烷基硫酸鈉(SDS)。另外，天然的穩(wěn)定劑如卵磷脂和膽酸衍生物，高分子聚合物如纖維素類(HPMC，HPC等)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)也較為常用。目前部分文獻(xiàn)報(bào)道使用的穩(wěn)定劑及已上市納米晶體藥物產(chǎn)品中使用的穩(wěn)定劑分別見表1和表2。

表1 部分文獻(xiàn)報(bào)道中使用的穩(wěn)定劑[40-41]Tab.1 Stabilizers mentioned in some literatures[40-41]

續(xù)表1

表2 已上市納米藥物晶體產(chǎn)品中的穩(wěn)定劑[19,41]Tab.2 Stabilizers in marketed drug nanocrystals products[19,41]

5 市場(chǎng)應(yīng)用簡況

納米藥物晶體以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)應(yīng)用于多種給藥途徑，如口服給藥、注射給藥、肺部給藥、眼部給藥、皮膚黏膜給藥以及靶向給藥等[42]。自20世紀(jì)90年代初提出納米晶體藥物定義至今，國外已有多個(gè)納米藥物晶體品種陸續(xù)上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，分別見表3和表4。

表3 部分已上市納米藥物晶體Tab.3 Some marketed drug nanocrystals

表4 部分臨床實(shí)驗(yàn)階段中的納米藥物晶體Tab.4 Some drug nanocrystals retained in clinical trials

第1個(gè)納米藥物晶體產(chǎn)品為西羅莫司片(商品名為Rapamune)，2000年由惠氏公司上市，屬于免疫抑制劑。該產(chǎn)品片重大約370 mg，每片含有1～2 mg西羅莫司，與西羅莫司原劑型口服液相比，西羅莫司不僅穩(wěn)定性提高，而且方便攜帶和儲(chǔ)存，同時(shí)，生物利用度比其口服液提高了至少21%[43]。

第2個(gè)納米藥物晶體產(chǎn)品為阿瑞吡坦膠囊(商品名為Emend)，2003年由默克公司上市，屬于止吐藥，產(chǎn)品規(guī)格為80 mg和120 mg。2010年規(guī)格為40 mg的阿瑞吡坦膠囊又被批準(zhǔn)上市，預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐。阿瑞吡坦納米晶體以微丸為載體裝于明膠硬膠囊中，在胃腸道上部快速溶出被吸收。

第3個(gè)納米藥物晶體產(chǎn)品為非諾貝特片(商品名為Tricor)，2004年由雅培公司上市，用于降低膽固醇，規(guī)格為48 mg和145 mg。非諾貝特在進(jìn)食狀態(tài)下的吸收比空腹?fàn)顟B(tài)高35%，采用介質(zhì)研磨法制備該納米藥物晶體產(chǎn)品，增加了藥物溶解度和溶出速率，減小了食物效應(yīng)對(duì)吸收的影響，降低了個(gè)體間差異[17]。此外，另一種非諾貝特片(商品名為Triglide)由Sciele Pharma Inc公司在2005年采用高壓均質(zhì)法制得而上市。

另一個(gè)納米藥物晶體產(chǎn)品甲地孕酮口服混懸液(商品名為Megace ES)于2005年由Par Pharmaceuticals公司上市，適應(yīng)癥為抗厭食、惡病質(zhì)。甲地孕酮納米混懸液規(guī)格為625 mg(5 mL)，其原有劑型為普通口服混懸劑，規(guī)格為800 mg(20 mL)。納米晶體技術(shù)不僅使甲地孕酮的口服給藥體積量較少了3/4，還減小了食物效應(yīng)的影響。Megace ES另一優(yōu)勢(shì)是液體黏度降低，增加了患者的順應(yīng)性[24]。

棕櫚酸帕潘立酮注射液為第6個(gè)納米晶體藥物產(chǎn)品，于2009年由強(qiáng)生公司的子公司楊森制藥有限公司宣布上市，用于成人精神分裂癥的治療。該產(chǎn)品為緩釋混懸劑，可發(fā)揮長效作用，每月用藥1次。

此外，已上市的納米藥物晶體產(chǎn)品還有硫酸嗎啡、鹽酸右哌甲酯、鹽酸替扎尼定膠囊[43]。

6 結(jié) 語

納米晶體技術(shù)是使藥物本身納米化，不受載體材料和包封率的限制。該技術(shù)制備的納米藥物晶體粒徑小，能顯著增加難溶性藥物的飽和溶解度和溶出速率，并且適于多種給藥途徑，易于規(guī)模生產(chǎn)，日益受到藥劑工作者和制藥公司的關(guān)注，逐漸成為國際藥學(xué)領(lǐng)域改善難溶性藥物吸收、提高生物利用度的前沿性熱點(diǎn)課題。目前發(fā)達(dá)國家已開發(fā)上市了多個(gè)納米藥物晶體制劑品種，并有多個(gè)品種進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，顯示出良好的發(fā)展前景和市場(chǎng)潛力。

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Preparation technologies and applications of drug nanocrystals

WANG Lianqing1, RONG Xinyu1,2， LIU Kui3， HU Yi1， GAO Qian1， ZHAO Shuchun1,2, LI Xiaogen1， ZHANG Yuchi1

(1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang Hebei 050018, China; 2.Hebei Research Center of Pharmaceutical and Chemical Engineering, Shijiazhuang Hebei 050018, China; 3.School of Science, Hebei University of Science and Technology, Shijiazhuang Hebei 050018, China)

Drug nanocrystal technology is an innovative formulation approach to increase the solubility of poorly water-soluble drug. Drug nanocrystals arouse more and more attention from pharmaceutical workers and researchers because of their features such as small particle size, high drug loadings, increased saturation solubility and accelerated dissolution velocity. Based on the literature at home and abroad, the characteristics of drug nanocrystals, solubilization mechanism, preparation technologies, stabilizer used in its preparation and market applications are reviewed.

drug nanocrystals; poorly soluble drug; solubility; dissolution velocity; preparation method; market application

2014-04-14；

2014-05-09；責(zé)任編輯：張士瑩

河北省自然科學(xué)基金(H2014208151)；河北省人力資源和社會(huì)保障廳留學(xué)人員科技活動(dòng)擇優(yōu)資助項(xiàng)目

王廉卿(1987-)，男，河北邢臺(tái)人，碩士研究生，主要從事藥物制劑及藥物質(zhì)量方面的研究。

戎欣玉教授。E-mail: rongxy@163.com

1008-1542(2014)04-0339-10

10.7535/hbkd.2014yx04006

R944.9

A

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