純蒸汽發(fā)生器不凝性氣體的測試及分析

邵春林

（常州朗脈潔凈技術(shù)有限公司，江蘇常州213149）

0 引言

注射劑是直接進入人體血液循環(huán)系統(tǒng)而發(fā)生作用的藥品，其產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是對微生物的污染風險控制顯得尤為重要。對于滅菌產(chǎn)品來說，蒸汽滅菌是殺滅微生物的最重要手段，因此，其滅菌的有效性非常關(guān)鍵。

目前，在注射劑生產(chǎn)中采用的最廣泛的滅菌方法是濕熱滅菌，即采用高溫濕蒸汽（通常為飽和蒸汽）滅菌的方法，濕熱滅菌法在于高熱時有水分子存在，能加速對微生物體內(nèi)蛋白質(zhì)的凝固，具有滅菌效率高、滅菌可靠、操作方便、易于控制和經(jīng)濟性好等優(yōu)點。

濕度達到飽和時（即相對濕度RH為100%或水活度AW＝1.0）的滅菌方式稱為濕熱滅菌，基于濕熱作用下使細菌細胞內(nèi)蛋白質(zhì)凝固的原理，一般需要的溫度比干熱法低，時間也短，如121℃、12min或134℃、2min。

該方式采用飽和的潔凈純蒸汽，由于其熱焓量較高、潛熱大、穿透力強，因此滅菌效率高。

保證滅菌質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一是要有符合要求的高質(zhì)量的潔凈純蒸汽，其質(zhì)量要求除必須符合《中華人民共和國藥典》中“注射用水”的各項質(zhì)量指標規(guī)定之外，由于濕熱滅菌的特殊性，還必須對純蒸汽的不凝性氣體含量、飽和度（過熱度）、干燥度這3個指標有所規(guī)范。由于飽和度和干燥度的條件較易滿足，本文只討論純蒸汽中不凝性氣體的含量。

1 規(guī)范對純蒸汽中不凝性氣體的含量要求

有關(guān)純蒸汽中的不凝性氣體含量，各國的規(guī)范要求如表1所示。

表1 各國有關(guān)純蒸汽中不凝性氣體的含量

由表1可以看出，各國規(guī)范對藥品濕熱滅菌所用的純蒸汽均提出了不凝性氣體應小于3.5%的要求。

滅菌采用的純蒸汽來源于純蒸汽發(fā)生器，目前我國制藥機械廠家生產(chǎn)的純蒸汽發(fā)生器制造依據(jù)標準JB20031—2004《純蒸汽發(fā)生器》，其中規(guī)定：（1）純化水進入蒸發(fā)器，被鍋爐蒸汽加熱而產(chǎn)生的二次蒸汽，經(jīng)分離除去細菌內(nèi)毒素等雜質(zhì)而得到的潔凈蒸汽，簡稱為純蒸汽。（2）純蒸汽發(fā)生器所制取的純蒸汽經(jīng)冷卻后形成的冷凝水，應符合《中華人民共和國藥典》中“注射用水”的各項質(zhì)量指標規(guī)定。

依據(jù)以上標準可以看出，我國純蒸汽發(fā)生器的生產(chǎn)并未對純蒸汽中的不凝性氣體含量的指標提出具體規(guī)定。由此可見，純蒸汽是否需要控制不凝性氣體的含量和純蒸汽的具體用途有關(guān)。

當在濕熱滅菌系統(tǒng)中使用純蒸汽時，要求純蒸汽質(zhì)量除了滿足“注射用水”的標準外，還必須符合不凝性氣體含量＜3.5%的要求。

2 不凝性氣體的特性及對濕熱滅菌的影響

2.1 不凝性氣體的特性

不凝性氣體指的是在常溫下溶解在水中的氣體，主要成分是空氣（氧氣、氮氣、氫氣等），溶解的氣體肉眼看不見，氣體分子以一種特殊的方式附著在水分子之間，此時只有在高倍顯微鏡下才可看見氣體的存在。

氣體在水中的溶解度隨著溫度的升高或壓力降低而下降。如果在一個燒鍋里加熱水可以觀察到這種現(xiàn)象，會有氣泡產(chǎn)生，并附著在燒鍋的底部和側(cè)壁上。如果在鍋爐或蒸汽發(fā)生器中加熱同樣的水，這些氣泡會夾帶在蒸汽中。

由于在一個系統(tǒng)中，各個位置的溫度和壓力是不同的，因此溶解的氣體在循環(huán)過程中處于溶解與釋放的不斷變化中。

2.2 不凝性氣體對濕熱滅菌的影響

在濕熱滅菌過程中，如果蒸汽中含有不凝性氣體，蒸汽流會強制氣體流向載荷，并在此聚集，不凝性氣體的存在可能導致如下問題：

（1）不凝性氣體是一種絕緣體，與銅相比，熱傳遞阻力增加了12000倍?？諝鈱踊驓廒宓拇嬖诳赡苁辜訜徇^程受到不良影響。

（2）不凝性氣體的存在可能成為蒸汽/水到達載荷各個部位的物理屏障，從而影響純蒸汽分布的均勻性，會在局部對微生物體內(nèi)細胞壁凝固不利，從而對滅菌工藝產(chǎn)生影響。

3 純蒸汽發(fā)生器不凝性氣體的測試試驗

我公司制造的純蒸汽發(fā)生器在廣東某藥廠使用過程中，在純蒸汽發(fā)生器的出口處取樣檢測純蒸汽中的不凝性氣體含量，連續(xù)2周的數(shù)據(jù)均在蒸汽體積含量的4%左右波動，在滅菌柜入口檢測的數(shù)據(jù)也是4%左右，都超過了規(guī)范要求的小于3.5%的指標。為解決此問題，我公司安排了本次純蒸汽發(fā)生器的不凝性氣體檢測試驗。

3.1 試驗目的

通過試驗確定純蒸汽發(fā)生器的不凝性氣體的主要分布點，以確定最佳的去除不凝性氣體的方法和位置點。

3.2 試驗方法

在純蒸汽發(fā)生器出口處設置不凝性氣體檢測點，在3個關(guān)鍵位置點設置不凝性氣體排放點，分別安裝排空氣閥，然后分別測試在每個位置點排空氣閥開啟狀態(tài)下的純蒸汽出口的不凝性氣體含量，將檢測的數(shù)據(jù)進行比對，尋找純蒸汽發(fā)生器中的不凝性氣體的濃度分布規(guī)律，從而有針對性地對純蒸汽發(fā)生器所產(chǎn)生的不凝性氣體采取排除措施。

設定的3個試驗排放點有：（1）不凝性氣體排放點1：預熱器1的進水管路最高點，是純化水經(jīng)過預熱器1第1次預熱后的狀態(tài)點，純化水的溫度從常溫25℃加熱到約80 ℃，設置排空氣閥F1、溫度表T1；（2）不凝性氣體排放點2：預熱器2的進水管路最高點，是純化水經(jīng)過預熱器2第2次預熱后進蒸餾塔即將蒸發(fā)前的臨界狀態(tài)點，溫度約125 ℃，設置排空氣閥F2、溫度表T2；（3）不凝性氣體排放點3：純蒸汽出口管路的最高點，是純蒸汽發(fā)生器出口產(chǎn)品的狀態(tài)點，溫度約145℃，設置排空氣閥F3、溫度表T3。

3.3 試驗流程

純蒸汽發(fā)生器的流程如圖1所示。

常溫25℃的純化水首先進入預熱器1，經(jīng)過預熱后溫度升高到約80℃（不凝性氣體排放點1），再進入預熱器2預熱后溫度升高到約125℃（不凝性氣體排放點2），溫度接近臨界蒸發(fā)點，然后進入蒸餾塔內(nèi)的管程，被殼程的加熱蒸汽加熱，進料水沿著塔內(nèi)管道內(nèi)表面呈薄膜狀流下并迅速蒸發(fā)為氣態(tài)，形成二次蒸汽。經(jīng)過重力沉降和離心分離后的蒸汽就是純蒸汽，溫度約145℃（不凝性氣體排放點3），在其質(zhì)量符合《中華人民共和國藥典》中“注射用水”的各項要求后，經(jīng)管道輸送到滅菌點以供使用。

圖1 純蒸汽發(fā)生器流程圖

4 蒸汽質(zhì)量測試儀系統(tǒng)操作的不凝性氣體測試試驗

不凝性氣體測試試驗采用國外某品牌的不凝性氣體測試儀。

4.1 適用范圍

本測試適用于蒸汽質(zhì)量測試儀系統(tǒng)操作，包括2只溫度傳感器，其中1只溫度顯示/記錄器能測量環(huán)境水溫到最大蒸汽供應溫度的范圍。

4.2 工作程序

本測試的工作程序具體如下：

（1）準備用具：1個用于測量蒸汽供應管工作的熱電偶；天平，最大量程2kg、精度0.1g；1個或2個水桶，或者其他的水箱，也可是1個固定的供水模式；1個主電源；冷卻水供應；

（2）蒸汽測試點：需要在蒸汽管路的特定點測試，該點的理想壓力為0.2～0.5MPa。

（3）冷卻水傳送裝置：交流電泵需完全浸沒于水中。推薦該泵與剩余電流安全設備（RCD）一起使用。由于降溫需求，在換水之前要保證桶內(nèi)水足夠使測試連續(xù)進行約10～15min。

4.3 測試過程

4.3.1 安裝

不凝性氣體檢測配件組裝如圖2所示，裝置放于水平表面上。檢查確認測試裝置上的蒸汽閥門完全關(guān)閉，同時制冷水閥門完全打開。

關(guān)閉蒸汽供應，確認沒有壓力殘留后，通過1/4″絕緣閥把4mm銅蒸汽管連接到非冷凝氣體采樣點。4mm銅管的另一端連接到冷凝裝置的蒸汽連接口上，重新打開蒸汽供應。注意只需稍微打開1/4″絕緣閥一點點。

圖2 不凝性氣體檢測配件組裝

4.3.2 測試過程

測試現(xiàn)場如圖3所示。

圖3 測試現(xiàn)場

（1）開始測試前，保證冷卻水閥門完全打開，蒸汽閥門關(guān)閉。（2）泵供電供應冷卻水。冷卻水從出水管流出后，緩慢打開主蒸汽閥門。如果冷卻水供應不足，流通的蒸汽和沸水可能從冷凝收集桶中射出，存在一定危險。注意眼睛不要直視收集桶內(nèi)，記得戴眼保護罩。橡膠球把冷凝物吸入滴管，使水平面接近滴管刻度頂部。在測試開始前，記得通過關(guān)閉滴管開關(guān)使滴管與橡膠球分離。（6）冷凝收集桶中灌入更多的水到溢出為止。（7）除正常的裝置外，還應保證滅菌艙是空的。選擇敷料裝載/裝置循環(huán)模式，開始運行。（8）倒空量筒，當蒸汽供應首次打開進入滅菌艙時，要保證量筒是空的。（9）標記滴管中的液面刻度。（10）在量筒中收集到至少100mL的冷凝物時，記錄滴管中收集到的氣體體積（Vb）和量筒中收集到的水體積（Vc）。（11）不凝性氣體的百分數(shù)=100%×（Vb/Vc）。（12）如果不凝氣體水平不超過3.5%，測試將被認為是可以接受的。（13）測試應該做3次來檢查一致性。如果測試結(jié)果明顯不同，在進行下一步測試之前，先要查找原因。

4.4 測試實驗結(jié)果分析

通過對3個不凝性氣體排放點的排放進行檢測后，測得數(shù)據(jù)如表2所示。

表2 3個不凝性氣體排放點檢測后的數(shù)據(jù)

（3）緩慢打開蒸汽閥門，通過降低或者提高流過蒸汽閥和冷卻水閥的流量，得到溫度為70～90℃的冷凝物流量，溫度表盤上顯示溫度值。（4）用來自外源的或冷凝積累的水填充冷凝物收集桶。（5）打開滴管開關(guān)，使用

通過試驗數(shù)據(jù)可以看出：經(jīng)過不凝性氣體排放點1排放后，純蒸汽出口的不凝性氣體含量和不排氣時的狀態(tài)相比，由4.12%大幅下降到1.76%，效果明顯。而排放點2由4.12%下降到3.05%，排放點3由4.12%下降到3.63%，效果不明顯。

可以看出，排放點1對不凝性氣體的排放起到了關(guān)鍵作用，在P1、P2等壓力參數(shù)基本不變的情況下，排放點1排放的不凝性氣體最多，而排放點2和排放點3排放的不凝性氣體量并不多。圖4為各個排放點不凝性氣體體積含量對比圖。

圖4 各個排放點不凝性氣體體積含量對比圖

根據(jù)以上結(jié)果，分析原因如表3所示。試驗中就是排放點1的溫度83.1℃，這也驗證了水中溶解的氣體排放溫度應在80～95℃之間最合適的理論。

5 結(jié)語

通過試驗，對純蒸汽發(fā)生器的不凝性氣體分布規(guī)律有了一定的了解，對合理選擇不凝性氣體排放點有指導作用。試驗證明，由于純蒸汽發(fā)生器的結(jié)構(gòu)限制，其在高溫氣態(tài)下不能很好地去除不凝性氣體。去除不凝性氣體的最佳條件是在進水溫度達到80～90℃位置處的最高點設置排空閥，此時水中的氣體溶解度較低，且水汽分離效果好。

在純蒸汽發(fā)生器的工作中，由于前工序純化水的制作工藝不盡相同，溶解在純化水中的不凝性氣體含量較難控制，為保證濕熱

表3 不凝性氣體排放效果分析

根據(jù)亨利定律，氣體在水中的溶解度與水溫和壓力有關(guān)。在一定的壓力下，水溫降低，氣體的溶解度增加；水溫升高，氣體溶解度降低。當純化水作為進料水進入本機的預熱器，隨著溫度的升高，氣體溶解度降低，溶解在水中的不凝性氣體析出，由于氣體密度較小，聚集的氣體將向上流動停滯在預熱器的最高點，在合適的溫度下，析出的不凝性氣體和水之間的分層效果好，不凝性氣體容易排除。而這個合適的溫度在本次滅菌所需要的高質(zhì)量的潔凈純蒸汽，建議在純蒸汽發(fā)生器的進水管路的適當位置點安裝排空氣閥。