膽汁與血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)膽胰惡性疾病的診斷價(jià)值

孟祥博,李丹丹,張 斌

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)鏡中心，吉林 長(zhǎng)春130033)

膽胰惡性疾病起病隱匿，與良性疾病鑒別有時(shí)較難，預(yù)后較差，若能對(duì)其進(jìn)行早期定性診斷，則可改善預(yù)后。本文采用逆行性胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)技術(shù)，采集膽胰良惡性疾病膽汁，聯(lián)合檢測(cè)膽汁、血清腫瘤標(biāo)志物含量，初步探討腫瘤標(biāo)志物對(duì)膽胰惡性疾病的診斷價(jià)值。

1 材料和方法

1.1研究對(duì)象①良性組：包括膽管結(jié)石23例、Oddi括約肌失調(diào)3例、膽囊結(jié)石2例、胰管結(jié)石1例、急性滲出性胰腺炎1例、慢性胰腺炎1例、慢性膽囊炎1例、原發(fā)性硬化性膽管炎1例及醫(yī)源性膽管損傷1例，共34例。其中男性20例，女性14例，平均年齡61歲。②惡性組：包括膽管癌5例及胰管癌1例，共6例。其中男性4例，女性2例，平均年齡69歲。

1.2方法應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫分析法分別測(cè)定40例患者膽汁及血清AFP、CEA、CA19-9及CA72-4的含量。通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析獲得對(duì)膽胰惡性疾病有診斷價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物，并以其單獨(dú)或聯(lián)合測(cè)定的方式繪制受試者工作特征(ROC)曲線。其中聯(lián)合測(cè)定應(yīng)用預(yù)測(cè)概率法，即以膽胰惡性疾病為因變量，以腫瘤標(biāo)志物的全部可能組合為協(xié)變量，應(yīng)用二元Logistic回歸方法求得預(yù)測(cè)概率，繪制預(yù)測(cè)概率的ROC曲線即腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合測(cè)定的ROC曲線。比較ROC曲線下的面積、約登指數(shù)最大時(shí)的靈敏度及特異度。應(yīng)用IBM SPSS Statistics 21軟件進(jìn)行以上統(tǒng)計(jì)分析，各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物之間比較采用獨(dú)立樣本Mann-Whitney U檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物除惡性組血清CA19-9外均非正態(tài)分布，良惡性組膽汁及血清腫瘤標(biāo)志物中位數(shù)及四分位數(shù)間距見(jiàn)表1。

表1 良惡性組膽汁及血清腫瘤標(biāo)志物測(cè)定結(jié)果

良性組膽汁AFP比良性組血清AFP低(P<0.001)；惡性組膽汁AFP比惡性組血清AFP低(P=0.010)；良性組膽汁CEA比良性組血清CEA高(P=0.004);良性組膽汁CA19-9比良性組血清CA19-9高(P<0.001)；良性組CA72-4、惡性組CEA、惡性組CA19-9及惡性組CA72-4，膽汁與血清比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

良性組膽汁CA72-4比惡性組膽汁CA72-4低(P=0.019)；良性組血清CA19-9比惡性組血清CA19-9低(P=0.049)；膽汁AFP、膽汁CEA、膽汁CA19-9、血清AFP、血清CEA及血清CA72-4，良性組與惡性組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)，膽汁CA72-4的界值為2.36 U/ml，以此為診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)膽胰惡性疾病的診斷價(jià)值見(jiàn)表2及圖1；當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)，血清CA19-9的界值為109.77 U/ml，以此為診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)膽胰惡性疾病的診斷價(jià)值見(jiàn)表2及圖1；以膽汁CA72-4(X1)及血清CA19-9(X2)為影響因素預(yù)測(cè)膽胰惡性疾病時(shí)，得Logistic回歸方程：Y=1/{1+exp[-(-2.274+0.034X1+0.002X2)]}，當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)，Y的界值為103.46×10-3，以此為診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)膽胰惡性疾病的診斷價(jià)值見(jiàn)表2及圖1。

表2 膽汁CA72-4與血清CA19-9單獨(dú)及聯(lián)合對(duì)膽胰惡性疾病的診斷價(jià)值

3 討論

膽汁中AFP對(duì)膽胰疾病診斷價(jià)值不大。全部40例膽汁AFP有20例低于儀器可測(cè)最小值(0.4 μg/L)，盡管該20例膽汁AFP以0.4 μg/L參與統(tǒng)計(jì)分析，但是無(wú)論良性組(P<0.001)還是惡性組(P=0.010)，膽汁AFP仍然低于血清AFP，說(shuō)明AFP在膽汁及血清分布上不同，膽汁AFP較低，測(cè)定較難，膽汁AFP對(duì)膽胰疾病診斷價(jià)值不大。良性組膽汁AFP與惡性組膽汁AFP比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，良性組血清AFP與惡性組血清AFP比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明AFP不能用于鑒別膽胰良惡性疾病。

良性組膽汁CEA比良性組血清CEA高(P=0.004)，說(shuō)明膽胰良性疾病可能產(chǎn)生CEA并分泌到膽汁中。Akdogan M.等報(bào)道，膽管良性梗阻膽汁CEA為21.08±48.6 μg/L,膽管惡性梗阻膽汁CEA為160.8±457.8 μg/L，二者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；膽管良性梗阻血清CEA為1.8±1.6 μg/L，膽管惡性梗阻血清CEA為38.6±115.8 μg/L，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]。Buffet C.等報(bào)道膽胰良性疾病膽汁CEA(35.7±8.7 μg/L)比膽胰惡性疾病膽汁CEA(268±85.5 μg/L)低[2]。本文良惡性組膽汁CEA之間及良惡性組血清CEA之間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與上文報(bào)道不完全相同，有待擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步研究。

圖1 膽汁CA72-4與血清CA19-9單獨(dú)及聯(lián)合診斷膽胰惡性疾病的ROC曲線

文獻(xiàn)報(bào)道CA19-9是E-選擇素的配體[3-6]。良性組膽汁CA19-9比良性組血清CA19-9高(P<0.001)，說(shuō)明膽胰良性疾病可能產(chǎn)生CA19-9并分泌到膽汁中。有作者報(bào)道，膽道良性病變組膽汁CA19-9為886.02±100.26 U/ml，膽道惡性病變組膽汁CA19-9為6909.35±819.15 U/ml ，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。另有人報(bào)道，膽道良性病變組膽汁CA19-9為5394.46±646.89 U/ml，膽道惡性病變組膽汁CA19-9為15873.33±6831.21 U/ml，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；膽道良性病變組血清CA19-9為13.38±2.59 U/ml，膽道惡性病變組血清CA19-9為290.31±5.31 U/ml，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。本文40例膽汁CA19-9中由于有33例大于儀器可測(cè)最大值(1200.00 U/ml)，其中良性組34例中有28例，惡性組6例中有5例，導(dǎo)致只能大致判斷膽汁CA19-9，無(wú)論良性組還是惡性組，其值大于1200.00 U/ml，而不能通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析其具體數(shù)值得到其他結(jié)論，這也可能是本文良惡性組膽汁CA19-9比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)的原因，因此，應(yīng)該稀釋膽汁樣本足夠倍數(shù)后再測(cè)定CA19-9具體數(shù)值，進(jìn)而進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本文40例血清CA19-9中只有2例沒(méi)有具體數(shù)值，良性組血清CA19-9比惡性組血清CA19-9低(P=0.049)。

通過(guò)ROC曲線下面積可知，聯(lián)合預(yù)測(cè)比單項(xiàng)檢測(cè)膽汁CA72-4或血清CA19-9的診斷價(jià)值大，所謂聯(lián)合預(yù)測(cè)，就是在不能利用金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷時(shí)，綜合利用多項(xiàng)測(cè)定指標(biāo)進(jìn)行診斷。本文良惡性組膽汁及血清比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者只有膽汁CA72-4及血清CA19-9，所以本文聯(lián)合預(yù)測(cè)是綜合二者診斷膽胰惡性疾病。雖然單項(xiàng)檢測(cè)也有較高的診斷價(jià)值，例如以血清CA19-9>100 U/ml診斷膽管惡性狹窄，敏感性為45.0%，特異性為88.2%，ROC曲線下面積為0.858，95%CI為0.758～0.958[9]，但是利用聯(lián)合預(yù)測(cè)可以達(dá)到更高的診斷價(jià)值[10-12]。本文利用聯(lián)合預(yù)測(cè)診斷膽胰惡性疾病的敏感性為100.0%，特異性為66.7%，ROC曲線下面積為0.867，95%CI為0.714～1.000，對(duì)篩選膽胰惡性疾病有參考價(jià)值。

綜上所述，AFP及血清CA72-4對(duì)膽胰疾病診斷價(jià)值不大，CEA及膽汁CA19-9有進(jìn)一步研究的意義，綜合膽汁CA72-4及血清CA19-9的聯(lián)合預(yù)測(cè)對(duì)篩選膽胰惡性疾病有參考價(jià)值，且高于其單獨(dú)診斷價(jià)值。

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