一種合成氮丙啶衍生物的新方法

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(浙江工業(yè)大學(xué) 綠色化學(xué)合成技術(shù)國家重點實驗室培育基地，浙江 杭州 310032)

1901年，德國化學(xué)家烏爾曼發(fā)現(xiàn)了銅催化下的偶聯(lián)反應(yīng)，此后銅催化的Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)一直是有機化學(xué)家們研究的課題[1].近年來，通過銅催化偶聯(lián)反應(yīng)合成某些雜環(huán)化合物成為研究的熱點[2]，但通過銅催化下合成氮丙啶類化合物的方法尚未見諸于報道.氮丙啶因為其獨特的結(jié)構(gòu)，是一種重要的化工原料和有機中間體，也是很多合成藥物的前體結(jié)構(gòu).

筆者所合成的硫代酰胺中包含一個具有豐富的潛在化學(xué)特性的2-亞甲基氮丙啶結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)片段不僅有氮丙啶張力環(huán)，同時還有端烯結(jié)構(gòu)，因此該類化合物具有多個反應(yīng)位點，例如其和羧酸、醇以及格氏試劑發(fā)生開環(huán)反應(yīng)[3-4]，以及和環(huán)氧化合物發(fā)生的反應(yīng)[5].2-亞甲基氮丙啶的端烯基團還可以發(fā)生一些常見的乙烯基的反應(yīng)[6].近年來，還有利用類似的氮丙啶類化合物合成了取代吡咯的報道[7].氮丙啶以往的合成方法主要是通過α-鹵代胺或β-氨基醇發(fā)生分子內(nèi)親核取代反應(yīng)生成氮丙啶環(huán)，分別稱為Wenker合成法和Gabriel氮丙環(huán)合成法[8-9].這些年來，也有2-亞甲基氮丙啶類化合物合成路線的報道，但是條件苛刻，需要在氨基鈉的作用下在-78 ℃完成[10].本課題組在“一鍋法”反應(yīng)的研究中已經(jīng)有豐富經(jīng)驗[11-12]，筆者通過實踐，研究了一條以異硫氰酸酯和2-溴烯丙胺在銅催化下加熱反應(yīng)生成2-亞甲基氮丙啶類化合物的“一鍋法”合成方法.該法具有原料易得，操作簡單，反應(yīng)條件較為溫和等特點，并適合規(guī)模化生產(chǎn).

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

主要儀器：X-4顯微熔點測定儀，溫度未經(jīng)校正；Bruker Avance III(500M)核磁共振儀(TMS為內(nèi)標，氘代氯仿為溶劑)；Varian 1200質(zhì)譜分析儀；Shimadzu GC-14B氣相分析儀.

主要試劑：溶劑經(jīng)過標準化無水處理；試劑為市售分析純商品試劑.

1.2 化合物的合成

該氮丙啶類化合物的合成路線為

在N2保護下，向配有回流冷凝管的25 mL二口圓底燒瓶中加入0.135 g(1.0 mmol)苯基異硫氰酸酯和5 mL干燥DMSO，通過針筒向體系中加入0.135 g(1.0 mmol)2-溴烯丙胺，在室溫下攪拌1 h直至原料完全消失，再向反應(yīng)體系加入0.029 g(0.15 mmol)碘化亞銅、0.276 g(2.0 mmol)碳酸鉀，攪拌并升溫至100 ℃，以薄層色譜法跟蹤反應(yīng)進程直至中間體硫脲完全消失，約4 h后反應(yīng)結(jié)束.反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在攪拌下向反應(yīng)瓶中加入10 mL飽和氯化銨溶液，混合物用每次20 mL的乙酸乙酯萃取三次，有機層用10 mL飽和食鹽水洗滌一次，所得的有機層再經(jīng)無水硫酸鈉干燥，和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后，用300—400目硅膠以V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1為洗脫劑進行柱分離，得白色固體產(chǎn)物0.148 g,分離收率為78%.

2 結(jié)果與討論

在苯基異硫氰酸酯和2-溴烯丙胺的反應(yīng)中，第一步胺和異硫氰酸酯的親核加成反應(yīng)十分容易發(fā)生，因此筆者重點探究第二步成環(huán)反應(yīng)的最優(yōu)條件.

2.1 溶劑對反應(yīng)的影響

考慮到Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)一般需要加熱，以及堿和催化劑在溶劑中的溶解度等因素，我們選擇了以Cs2CO3為堿進行以下溶劑的甄選，其結(jié)果如表1所示.

表1 溶劑對反應(yīng)的影響1)

實驗結(jié)果表明:該反應(yīng)在DMSO中具有較高收率，因此以下的條件甄選便采用DMSO為反應(yīng)溶劑進行.

2.2 堿對反應(yīng)的影響

常見的銅催化的Ullmann反應(yīng)一般都需要堿的參與，在本反應(yīng)第一步反應(yīng)所生成的硫脲結(jié)構(gòu)中，通過Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)烯基溴和硫代酰胺中氮上的氫會消除一分子溴化氫，因此，堿是必須的.筆者采用不同的堿以及改變堿的用量，通過實驗進行堿的最優(yōu)化條件甄選，其實驗結(jié)果如表2所示.

表2 堿對反應(yīng)的影響1)

從表2中可以看出:三乙胺作為堿的時候反應(yīng)不發(fā)生，磷酸鉀和氫氧化鉀的效果比較差，碳酸鉀和碳酸銫的效果比較好.由于碳酸銫的價格相對比較昂貴，因此選擇廉價的碳酸鉀為堿.增加碳酸鉀的用量可以提高反應(yīng)產(chǎn)率，但采用三當量和二當量的產(chǎn)率基本一致，因此優(yōu)選二當量碳酸鉀進行下一步條件優(yōu)化.

2.3 催化劑用量對反應(yīng)的影響

一般Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)均需要銅鹽催化，因此考察催化劑用量是下一步條件優(yōu)化的內(nèi)容，其實驗結(jié)果如表3所示.

表3 催化劑的用量對反應(yīng)的影響1)

從表3中可以看到：該成環(huán)偶聯(lián)反應(yīng)需要銅鹽的催化，減少碘化亞銅的用量對反應(yīng)不利，隨著碘化亞銅用量的增加，反應(yīng)產(chǎn)率有所提高，但過多加入銅鹽并無助于提高反應(yīng)產(chǎn)率，實驗結(jié)果中使用15%碘化亞銅較為適宜.

2.4 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響

溫度對Ullmann反應(yīng)也有一定影響，對反應(yīng)溫度的影響進行了考察，其實驗結(jié)果如表4所示.

表4 溫度對反應(yīng)的影響1)

從表4中可以看出：當反應(yīng)溫度不夠時，反應(yīng)不能發(fā)生，隨著反應(yīng)溫度的提高，產(chǎn)率有明顯增加，在100 ℃時達到最大值，繼續(xù)升高溫度反而不利于反應(yīng).對于該反應(yīng)來說，在一定溫度范圍內(nèi)升高溫度有利于反應(yīng)的發(fā)生，但是溫度過高會有過多的副反應(yīng)發(fā)生，導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率反而下降，實驗結(jié)果表明該反應(yīng)的最佳反應(yīng)溫度為100 ℃.

2.5 化合物結(jié)構(gòu)與表征

產(chǎn)物3氮丙啶衍生物分子結(jié)構(gòu)、熔點及分離產(chǎn)率見表5，化合物表征數(shù)據(jù)見表6.

表5 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、熔點和產(chǎn)率

表6 產(chǎn)物的波譜數(shù)據(jù)

3 結(jié) 論

以取代苯基異氰酸酯和2-溴烯丙胺為原料，在銅催化下“一鍋法”合成氮丙啶類化合物.該方法具有原料易得，催化劑價格低廉，操作簡便，反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，因而適合規(guī)?；?在該反應(yīng)中，采用DMSO為溶劑，200%碳酸鉀為堿，15%碘化亞銅作催化劑，在100 ℃下反應(yīng)4 h即可以中等到良好產(chǎn)率得到氮丙啶類化合物，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR，13CNMR和MS表征確認.該類化合物的化學(xué)特性正在進一步探索之中，結(jié)果不久將付諸于報道.

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