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    水溶性N-琥珀酰殼聚糖合成及其共混海藻酸鈉水凝膠特性評價(jià)

    2014-08-24 07:35:52,,,,,
    關(guān)鍵詞:物質(zhì)量水蒸氣水溶性

    ,,,,,

    (1.浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,浙江 杭州 310032;2.浙江泰鴿安全科技有限公司,浙江 杭州 310017)

    殼聚糖(chitosan)是甲殼素N-脫乙?;漠a(chǎn)物,具有良好的生物相容性、生物可降解性[1]、抗氧化活性[2-3]及抗癌等作用[4],被廣泛運(yùn)用于醫(yī)藥、吸附分離[5-6]等多個(gè)領(lǐng)域,還具有吸附性、成膜性、通透性,以及抗菌、消炎、止血、減少創(chuàng)面液滲出,促進(jìn)創(chuàng)傷組織再生的作用,適合作為敷料使用[7].然而只溶于稀的無機(jī)酸和大多數(shù)有機(jī)酸,不溶于水的特性極大限制了它的應(yīng)用.近年來,通過化學(xué)改性,引入親水性基團(tuán),研究出了如羧甲基殼聚糖[8]、N-琥珀酰殼聚糖(NSCS)等一系列水溶性殼聚糖.NSCS的化學(xué)修飾使用吡啶和大量丙酮等有毒溶劑[9],制備的產(chǎn)物對環(huán)境造成影響,應(yīng)用范圍受到一定限制.筆者對常規(guī)修飾方法予以改進(jìn),避免或減少有毒試劑的使用,降低其毒性,擴(kuò)大其應(yīng)用范圍.

    傳統(tǒng)的天然紗布、多聚膜常用敷料,具有吸收能力差,易粘著創(chuàng)面造成機(jī)械性損傷,產(chǎn)生交叉感染等缺陷.Azad等[10]研究了以殼聚糖和海藻酸鹽為代表的新型敷料易形成凝膠,不粘創(chuàng)面,保護(hù)暴露的神經(jīng)末梢;保持創(chuàng)面濕潤,阻隔外界侵入,且可被生物降解,環(huán)保性能好.但在實(shí)際應(yīng)用中,純殼聚糖凝膠敷料自粘性強(qiáng),但吸水、抗水性差[11];而海藻酸鹽作為敷料單獨(dú)使用時(shí)有強(qiáng)大而快速吸收滲出液的能力[12],但黏附性較差.筆者意在將殼聚糖衍生物NSCS與海藻酸鈉(SA)共混,互補(bǔ)兩種凝膠的缺陷從而得到一種性能優(yōu)異的凝膠敷料.

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 實(shí)驗(yàn)材料

    1.1.1 試劑與儀器

    殼聚糖購自浙江澳興生物科技有限公司,脫乙酰度90%;海藻酸鈉購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;丁二酸酐(Succinic anhydride)購自BioBasicCanadaInc.

    實(shí)驗(yàn)主要儀器:85-1磁力攪拌器(上海志威儀器有限公司)、FreeZone 6 L真空冷凍干燥器(美國Labconco公司)、Avatar 370傅立葉紅外光譜儀(美國Thermo Nicolet公司)、DZF-6051型真空干燥箱(上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)和S-4700型場發(fā)射掃描電子顯微鏡(日本日立公司).

    1.1.2 實(shí)驗(yàn)動物

    新西蘭兔購自浙江省實(shí)驗(yàn)動物中心,實(shí)驗(yàn)動物合格證號:SCXK(浙)2009—0039.平均體重為(2.0±0.2) kg,雌雄各半.

    1.2 實(shí)驗(yàn)方法

    1.2.1 NSCS的合成

    在目前的常規(guī)NSCS化學(xué)修飾中,吡啶和大量丙酮等有毒溶劑的使用[9],對環(huán)境及其應(yīng)用于人體方面都造成了一定影響.筆者對現(xiàn)有NSCS化學(xué)合成進(jìn)行適當(dāng)改進(jìn),在不使用吡啶,及用少量丙酮的前提下,制備得到產(chǎn)物.取殼聚糖0.6 g,溶解于0.2 mol/L的醋酸溶液50 mL中,加入溶有丁二酸酐的丙酮溶液少量,在不同溫度下磁力攪拌反應(yīng)一段時(shí)間,反應(yīng)結(jié)束后用1 mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系的pH至5~6,抽濾得到固相,用純凈水進(jìn)行多次洗滌,除去有機(jī)溶劑.將固相置于純凈水中,1 mol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至10~12,攪拌至溶解,透析并冷凍干燥得到反應(yīng)產(chǎn)物.修飾反應(yīng)過程為

    1.2.2 NSCS/SA水凝膠的制備

    取NSCS、SA溶液以不同質(zhì)量比例混合,磁力攪拌3 h至充分共混,對共混水凝膠進(jìn)行抽濾、超聲,去除凝膠內(nèi)不溶物及空氣.70 ℃真空干燥箱下放置12~24 h,得干凝膠,并對其皮膚刺激性進(jìn)行評價(jià).

    1.3 分析方法

    1.3.1 NSCS水溶性測定及制備工藝優(yōu)化

    精確稱取NSCS 0.05 g,加入去離子水5 mL,機(jī)械攪拌3 h至充分溶解,用0.45 μm孔徑微孔濾膜過濾,未通過濾膜的物質(zhì)干重設(shè)為m1(g),該衍生物的溶解度=(0.05-m1)/5×1 000,單位g/L.以NSCS水溶性為指標(biāo),研究獲得最佳反應(yīng)條件.

    1.3.2 紅外光譜表征

    將NSCS產(chǎn)物研碎,和KBr粉末混合壓片,在紅外光譜儀上進(jìn)行測定,找出相關(guān)基團(tuán)的特征吸收峰,與殼聚糖原料進(jìn)行紅外光譜結(jié)構(gòu)分析對比.圖4為NSCS和殼聚糖原料的紅外譜圖.

    1.3.3 水凝膠溶脹率及水蒸氣透過率的測定

    將不同比值的凝膠干燥至恒重(Wd),生理鹽水中浸泡12~24 h,直至達(dá)到溶脹平衡.用濾紙吸去膜樣品表面的水分,稱量溶脹平衡時(shí)水凝膠膜重量,記為Ws(g),按以下公式計(jì)算凝膠的溶脹率:溶脹率(%)=(Ws-Wd)/Wd×100%.實(shí)驗(yàn)設(shè)置5個(gè)平行樣,結(jié)果取平均值.

    按照中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0471.2—2004《接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法第2部分:透氣膜敷料水蒸氣透過率》進(jìn)行水蒸氣透過率(MVTR)的測定.取有效面積為S(cm2)的水凝膠膜封裝于廣口瓶瓶口,進(jìn)行總質(zhì)量稱量,記錄為W1(g).置于(37±1) ℃、濕度為20%的干燥箱,18~24 h后取出,記錄試驗(yàn)時(shí)間T(單位為h,精確到5 min).對容器、樣品和液體重新稱量,記錄質(zhì)量W2(g),用下式計(jì)算水蒸氣透過率MVTR=(W1-W2)×10 000×24/(T×S).

    1.3.4 凝膠截面超微結(jié)構(gòu)觀察

    用S-4700型場發(fā)射掃描電子顯微鏡(SEM)觀察凝膠截面形態(tài),了解不同的NSCS和SA質(zhì)量比對凝膠結(jié)構(gòu)的影響.將凝膠用液氮脆斷,截面真空噴金后拍照,加速電壓為15 kV.

    2 結(jié)果與討論

    2.1 單因素實(shí)驗(yàn)

    2.1.1 底物的質(zhì)量比對NSCS水溶性影響

    27.5 ℃,磁力攪拌反應(yīng)3 h條件下,殼聚糖和丁二酸酐不同質(zhì)量比對NSCS水溶性的影響進(jìn)行研究,結(jié)果如圖1所示.

    圖1 修飾反應(yīng)時(shí)殼聚糖,底物質(zhì)量比對NSCS水溶性的影響

    隨著丁二酸酐質(zhì)量的增加,NSCS的水溶性顯著提升,待殼聚糖/丁二酸酐至1∶2后水溶性逐漸穩(wěn)定;后隨比值的變化水溶性無明顯提升,初步得出底物質(zhì)量比1∶2是最佳比值.

    2.1.2 NSCS反應(yīng)時(shí)間對其水溶性影響

    底物質(zhì)量比為1∶2,反應(yīng)溫度為27.5 ℃條件下,研究修飾反應(yīng)時(shí)間對NSCS水溶性的影響,結(jié)果如圖2所示.

    圖2 反應(yīng)時(shí)間對NSCS水溶性的影響

    隨著反應(yīng)時(shí)間的增加,其水溶性也增強(qiáng),反應(yīng)至4 h,水溶性達(dá)到最佳,后隨著時(shí)間的增加逐漸變小,說明反應(yīng)4 h就可達(dá)到完全酰化.

    2.1.3 反應(yīng)溫度對NSCS水溶性影響

    底物質(zhì)量比為1∶2時(shí),在6個(gè)不同溫度下磁力攪拌?;磻?yīng)4 h條件下,制備NSCS,測定其水溶性,結(jié)果如圖3所示.

    圖3 修飾反應(yīng)溫度對NSCS水溶性的影響

    由圖3可見:從室溫27.5 ℃開始,隨著溫度的增加,NSCS的水溶性緩慢增加,至50 ℃達(dá)到最佳,60 ℃后隨著溫度的上升,NSCS水溶性顯著降低,說明50 ℃是該?;磻?yīng)的最佳溫度,超過60 ℃,NSCS發(fā)生降解,影響產(chǎn)物水溶性.

    2.2 NSCS制備條件正交實(shí)驗(yàn)

    根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn),確定底物質(zhì)量比、反應(yīng)時(shí)間和溫度的合適范圍,以NSCS水溶性為考察指標(biāo),設(shè)計(jì)L9(33)正交實(shí)驗(yàn)來優(yōu)化NSCS合成的最佳條件,實(shí)驗(yàn)的極差分析和方差分析見表1,2.

    表1 正交實(shí)驗(yàn)極差分析L9(33)

    表2 正交實(shí)驗(yàn)方差分析L9(33)

    該正交實(shí)驗(yàn)中,反應(yīng)溫度為A;反應(yīng)時(shí)間為B;m(殼聚糖)∶m(丁二酸酐)為C.極差分析和方差分析結(jié)果表明:B和C均不具有顯著性差異,A具有顯著性差異,主次因素關(guān)系為A>C>B,反應(yīng)溫度對產(chǎn)物水溶性影響最大,且反應(yīng)最佳組合為:A2B2C3.因?yàn)镃不具有顯著性差異,實(shí)驗(yàn)中取C2和C3時(shí)的產(chǎn)物水溶性差別不大,考慮底物成本,故底物質(zhì)量比選1∶2,即NSCS制備的最優(yōu)反應(yīng)條件為:反應(yīng)溫度50 ℃,反應(yīng)時(shí)間4 h,底物質(zhì)量比為1∶2.驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明,在此條件下產(chǎn)物水溶性為9.70 g/L.

    2.3 紅外光譜分析

    對修飾制備得到的NSCS和殼聚糖原料做紅外光譜圖,結(jié)果如圖4所示.

    圖4 NSCS和殼聚糖原料的紅外譜圖

    圖中3 425 cm-1處是殼聚糖分子-OH和-NH2的伸縮振動峰,NSCS相對殼聚糖峰變得窄??;同時(shí),發(fā)生琥珀?;磻?yīng)后,在3 116 cm-1左右處,NSCS有較明顯的乙酰基吸收峰,而殼聚糖于該處則無吸收峰,都說明殼聚糖分子上的-NH2發(fā)生了?;磻?yīng).在NSCS中,1 651 cm-1處代表酰胺I的吸收峰,1 560 cm-1處代表酰胺II的吸收峰,且在殼聚糖1 600 cm-1處出現(xiàn)的代表-NH2的吸收峰消失,而1 417 cm-1處羧基的對稱振動峰增強(qiáng),說明產(chǎn)物中出現(xiàn)-NH-CO和羧基,-NH2消失;在1 720~1 750 cm-1處沒有出現(xiàn)代表酯基的吸收峰,說明產(chǎn)物中成功引入琥珀酸酐基團(tuán),且琥珀?;磻?yīng)發(fā)生在殼聚糖N位上.紅外分析結(jié)果可以證明修飾合成方法能夠準(zhǔn)確制備得到結(jié)構(gòu)完整的NSCS.

    2.4 水凝膠溶脹率及水蒸氣透過率分析

    測定不同比值凝膠的溶脹率及其水蒸氣透過率,對其進(jìn)行分析,結(jié)果見圖5.

    圖5 不同質(zhì)量比NSCS和SA對水凝膠溶脹率及水蒸氣透過率的影響

    圖5中,柱狀圖和折線圖分別表示為不同質(zhì)量比NSCS和SA對水凝膠溶脹率及水蒸氣透過率的影響,由圖5可知:當(dāng)m(NSCS)∶m(SA)=1∶3時(shí),水凝膠達(dá)到最優(yōu)結(jié)構(gòu),溶脹率及水蒸氣透過率最佳,分別為557.9%和2 954.6 g/(m2·d).隨著SA的繼續(xù)加入,凝膠結(jié)構(gòu)被破壞,水蒸氣透過率再次降低,溶脹率也隨著結(jié)構(gòu)的破壞而降低.SA吸水性強(qiáng),其大量加入會伴隨吸水能力的提高,故而水凝膠最終溶脹率重新升高,但其結(jié)構(gòu)無任何有效改變.

    2.5 凝膠截面超微結(jié)構(gòu)分析

    掃描電鏡觀察NSCS∶SA質(zhì)量比分別為1∶3和1∶6時(shí)的凝膠截面形態(tài),結(jié)果如圖6,7所示.

    圖6 m(NSCS)∶m(SA)=1∶3時(shí)凝膠掃描電鏡

    圖7 m(NSCS)∶m(SA)=1∶6時(shí)凝膠掃描電鏡

    m(NSCS)∶m(SA)=1∶3的凝膠截面結(jié)構(gòu)整齊有序,從而擴(kuò)大凝膠比表面積與水接觸面積,提高了溶脹率;微孔結(jié)構(gòu)多而分布均勻,能夠成為水迅速進(jìn)入水凝膠內(nèi)部的通道,且有利于水蒸氣的透過.m(NSCS)∶m(SA)=1∶6的凝膠截面因SA濃度過大導(dǎo)致結(jié)構(gòu)致密,幾無微孔,嚴(yán)重阻礙水蒸氣的透過.掃描電鏡結(jié)果與水凝膠溶脹率及水蒸氣透過率分析結(jié)果一致,故m(NSCS)∶m(SA)=1∶3為水凝膠的最佳原料比值.

    2.6 水凝膠皮膚刺激性評價(jià)

    取新西蘭兔2只,雌雄各一,分籠飼養(yǎng).給藥前24 h將背部脊柱兩側(cè)去毛,3 cm×3 cm,左、右各兩組,分別作為完整皮膚和破損皮膚的實(shí)驗(yàn)組及對照組.用醫(yī)用棉球?qū)?shí)驗(yàn)組涂予共混水凝膠與生理鹽水,對照組涂予醫(yī)用凡士林,兩層紗布覆蓋,再以無刺激性醫(yī)用膠布進(jìn)行固定.持續(xù)6 h后除去藥物,觀察皮膚反應(yīng),并用溫水清洗給藥部位.給藥24 h后去藥并繼續(xù)觀察1,24,48,72 h皮膚有無紅斑和水腫現(xiàn)象,從無刺激到強(qiáng)刺激性,進(jìn)行量化評價(jià).

    皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)顯示,新西蘭兔破損皮膚對照組有輕微紅斑,而實(shí)驗(yàn)組0~72 h的刺激性評分均為0,未出現(xiàn)紅斑和水腫現(xiàn)象,初步證明該水凝膠無皮膚刺激性.

    3 結(jié) 論

    改進(jìn)NSCS合成工藝,在不使用吡啶,使用少量丙酮等有毒試劑的條件下合成低毒性NSCS產(chǎn)物,將其水溶性作為一項(xiàng)重要指標(biāo),以反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、底物質(zhì)量比作為考察因素,采用單因素及正交實(shí)驗(yàn)得到最優(yōu)合成工藝,即底物質(zhì)量比1∶2,50 ℃溫度下反應(yīng)4 h.m(NSCS)∶m(SA)=1∶3情況下制備得到的NSCS/SA水凝膠溶脹率及水蒸氣透過率分別達(dá)到557.9%和2 954.6 g/(m2·d),可知其吸附傷口滲透液能力強(qiáng),透氣性好,且該水凝膠無皮膚刺激性.初步說明該水凝膠具有進(jìn)一步開發(fā)成一種優(yōu)良敷料的研究價(jià)值,而其對傷口愈合效果則有待進(jìn)一步的研究.

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