長(zhǎng)期服用氫氯噻嗪引起SIADH一例

劉廣潮 曾娜 賴福豐

抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征(SIADH) 是指由于多種原因引起的內(nèi)源性抗利尿激素(ADH)分泌異常增多，血漿ADH濃度相對(duì)于體液滲透壓而言呈不適當(dāng)?shù)母咚剑瑥亩鴮?dǎo)致水潴留、尿排鈉增多以及稀釋性低鈉血癥等有關(guān)臨床表現(xiàn)的一組綜合征。SIADH于1957年首先由Schwartz等報(bào)道。SIADH起病隱匿,好發(fā)于老年人,多繼發(fā)于各種腫瘤、顱腦疾病、胸肺疾病，但是長(zhǎng)期服用氫氯噻嗪引起SIADH比較少見。本文報(bào)道1例長(zhǎng)期服用氫氯噻嗪引起SIADH患者的診療過程，以供臨床參考。

病例資料

一、主訴及病史

患者女，69歲，退休在家人員，因“頭暈伴乏力、少尿3 d，加重1 d”于2013年11月13日于我院就診?；颊呷朐呵? d無明顯誘因出現(xiàn)頭暈不適，雙下肢輕度乏力，伴嘔吐胃內(nèi)容物，每日達(dá)十余次，一進(jìn)食即出現(xiàn)嘔吐，每日飲水約500 ml，常有口干感覺，小便每日兩次，每次約200 ml。入院當(dāng)日由于起床后頭暈及肢體乏力較前明顯加重，無法站立而跌倒在地，當(dāng)時(shí)無明顯一側(cè)肢體偏癱，無失語，無意識(shí)改變，二便未解，無畏寒、發(fā)熱，無胸悶心悸。呼120接回我院?；颊呤嗄暝趶V州市某醫(yī)院門診診斷為“高血壓病”，近一年規(guī)律服用“氨氯地平5 mg/d，氫氯噻嗪25 mg/d”；既往有糖尿病病史3年，長(zhǎng)期皮下注射諾和靈30R：12 U(早餐前30 min)、10 U(晚餐前30 min)，血糖空腹控制在8.0～9.0 mmol/L。家族史無特殊。

二、體格檢查

體溫36.5℃，脈搏69次/分，呼吸20次/分，血壓133/76 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，身高152 cm，體質(zhì)量55 kg，BMI 23.8 kg/m2。神志、言語清晰，疲倦，反應(yīng)稍遲鈍，皮膚彈性中等，無脫水，眼眶無凹陷?？诖綗o紫紺干裂，伸舌居中，雙肺呼吸音清，心界左下稍擴(kuò)大，心率69次/分，律齊，未及雜音，腹軟，無壓痛，四肢肌力Ⅳ級(jí)，肌張力正常，四肢無浮腫。

三、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

各時(shí)間段抽血查生化結(jié)果(見表1)。尿常規(guī)：尿鈉 50 mmol/L，治療后復(fù)查尿鈉 18 mmol/L(參考值≤20 mmol/L)，血鈉140.3 mmol/L。凝血四項(xiàng)、心肌酶、尿酸正常。肝功能：總蛋白 59.3 g/L，總膽紅素 26.4 μmol/L，間接膽紅素 22.7 μmol/L，余正常。血脂：總膽固醇 5.02 mmol/l，LDL 2.38 mmol/l。GHbA1c10.5%，空腹C肽1.19 ng/ml。FT32.61 pmol/L(參考值3.10～6.08 pmol/L)，F(xiàn)T421.32 pmol/L(參考值12.00～22.00 pmol/L)，TSH 1.560 μIU/ml(參考值0.270～4.200 μIU/ml)。07:00皮質(zhì)醇406 nmol/L(參考值138～690 nmol/L)，ACTH 4.93 pmol/L(參考值≤10.21 pmol/L)。X線胸片示心影增大，主動(dòng)脈硬化。頭顱CT示雙側(cè)腔隙性腦梗塞(陳舊性)。

表1 1例SIADH患者各時(shí)間段抽血查生化結(jié)果

四、治 療

結(jié)合患者病史特點(diǎn)和檢查結(jié)果，入院診斷考慮為“SIADH，原發(fā)性高血壓病3級(jí)(高危組)，2型糖尿病，雙側(cè)腔隙性腦梗塞(陳舊性)”，主要治療措施為：①停用氫氯噻嗪，并繼續(xù)口服氨氯地平10 mg/d；②限水、利尿，24 h入量為800～1 000 ml，呋塞米20 mg靜脈注射，一日兩次，靜脈滴注3%氯化鈉溶液，滴速每小時(shí)1～2 ml/kg。經(jīng)停藥、限水、利尿、補(bǔ)充濃鈉等治療后，血清鈉逐步上升，患者精神狀態(tài)較前明顯好轉(zhuǎn)，無頭暈頭痛，無口干，無腹脹等不適，活動(dòng)正常，無偏癱，入院后第4日復(fù)查血鈉為：135.4 mmol/L，血漿滲透壓為：289.58 mmol/L(見表1)?；颊叱鲈汉罄^續(xù)服用氨氯地平10 mg/d，多次復(fù)診無訴頭暈及肢體乏力，多次復(fù)查離子四項(xiàng)血鈉濃度均在正常范圍內(nèi)。最后診斷：SIADH，原發(fā)性高血壓病3級(jí)(高危組)，2型糖尿病，雙側(cè)腔隙性腦梗塞(陳舊性)。

討 論

SIADH多見的病因首先為惡性腫瘤，其次應(yīng)除外中樞系統(tǒng)疾病、肺部感染等因素等引起[1]。目前公認(rèn)的SIADH診斷主要依據(jù)：①血清鈉降低 (常低于130 mmol/L)；②尿鈉增高常超過30 mmol/L；③血漿滲透壓降低(常低于275 mOsm/kg H2O)；④尿滲透壓>100 mOsm/kg H2O,可高于血漿滲透壓；⑤無低血容量臨床表現(xiàn)(血尿素、肌酐、尿酸下降)；⑥除外甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退、利尿劑使用等原因[2]。

根據(jù)病史，此患者有長(zhǎng)期服用氫氯噻嗪病史，查體無脫水及浮腫，檢查結(jié)果提示血清鈉107.0 mmol/L，尿鈉50mmol/L，血漿滲透壓240.84 mOsm/L。腎功能、腎上腺皮質(zhì)功能及甲狀腺功能均正常。該患者經(jīng)過限水、補(bǔ)鈉治療并停用氫氯噻嗪，患者血鈉恢復(fù)正常，雖然不能直接測(cè)血漿ADH的濃度，但本例患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果與上述標(biāo)準(zhǔn)完全相符，考慮SIADH可能性比較大。

SIADH需要與以下幾類導(dǎo)致低鈉血癥的疾病相鑒別：①腎失鈉所致低鈉血癥特別是腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、失鹽性腎病、醛固酮減少癥、 Fmconi 綜合征等，患者既往無腎病病史，目前腎功能、腎上腺功能正常，因此可以排除。②胃腸消化液?jiǎn)适Ф碌外c血癥，該類患者尿鈉常低于30 mmol/L，因此不考慮胃腸掉失液體導(dǎo)致低鈉血癥。③甲狀腺功能減退癥有時(shí)也可出現(xiàn)低鈉血癥，該患者甲狀腺功能檢查正常，可以排除。④頑固性心力衰竭、晚期肝硬化伴腹水或腎病綜合征等可出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥，患者沒有相應(yīng)的原發(fā)病，可以排除。⑤精神性煩渴由于飲水過多，也可引起低鈉血癥與血漿滲透壓降低，但尿滲透壓明顯降低，易與 SIADH 鑒別。⑥腦性鹽耗綜合征，患者無顱腦外傷病史，不難排除。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪引起SIADH的原因主要是該藥物通過抑制遠(yuǎn)曲小管Na+-Cl-協(xié)同運(yùn)轉(zhuǎn)蛋白活性，抑制Na+和Cl-重吸收，引起Na+和Cl-及水流失，刺激ADH分泌增加[3]。ADH改變遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞對(duì)水的通透性，從而影響水的重吸收；ADH增加髓袢升支粗段對(duì)NaCl的主動(dòng)吸收和內(nèi)髓部集合管對(duì)尿素的通透性，利于尿液濃縮。ADH與遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞管周膜上的V2受體結(jié)合后，激活膜內(nèi)的腺甘酸環(huán)化酶，使上皮細(xì)胞中cAMP的生成增加；cAMP生成增加激活上皮細(xì)胞中的蛋白激酶A，蛋白激酶A使膜蛋白磷酸化，使位于管腔膜附近的含有水通道的小泡鑲嵌在管腔膜上，改變細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，增加管腔膜上的水通道，從而增加水的通透性，基側(cè)膜則對(duì)水可自由通過，因此，水通過管腔膜進(jìn)入細(xì)胞后自由通過基側(cè)膜進(jìn)入毛細(xì)血管而被重吸收，水重吸收增加，干擾腎臟尿液稀釋功能，降低游離水的清除[4]。此時(shí)患者鈉流失，水重吸收增加進(jìn)一步導(dǎo)致低鈉血癥。由于患者患有SIADH，ADH分泌完全不受滲透壓或非滲透壓所調(diào)節(jié)，約1/5患者血漿低270 mOsm/L時(shí)ADH仍持續(xù)分泌(ADH滲漏)，導(dǎo)致細(xì)胞外液進(jìn)一步低鈉低滲。

藥物引起的SIADH治療原則主要為：(1)停藥后 SIADH 可迅速消失；(2)糾正水負(fù)荷過多和低鈉血癥：①對(duì)于一般輕度的SIADH，嚴(yán)格限制水?dāng)z入(每日給水約800～1 000 ml)，即可使癥狀消除；②已有嚴(yán)重水中毒癥狀時(shí)，可使用呋塞米或依他尼酸，同時(shí)可靜脈滴注3%氯化鈉溶液，一般血鈉初步回升至125 mmol/L 左右，患者病情改善，即停止高滲鹽水滴注；③20%甘露醇250 ml，每4～6 h一次，利于水份排出，可酌情應(yīng)用；(3)ADH分泌抑制和(或)活性拮抗藥物(去甲金霉素) 可拮抗ADH作用于腎小管上皮細(xì)胞受體中腺苷酸環(huán)化酶的作用，抑制腎小管重吸收水分，該藥可引起氮質(zhì)血癥，但停藥后即可消失，對(duì)限制水分難以控制者，可采用本藥治療[5-6]。

氫氯噻嗪作為原發(fā)性高血壓一線治療藥物已經(jīng)有50余年，因其降壓效果好及價(jià)格適宜，目前仍被許多鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院當(dāng)做一線控制血壓藥物，同時(shí)也被許多農(nóng)村高血壓病患者所青睞。目前報(bào)道因長(zhǎng)期服用氫氯噻嗪引起SIADH的病例較少，本文通過討論此病例進(jìn)一步使廣大醫(yī)務(wù)工作者，特別是長(zhǎng)期在一線工作的鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院醫(yī)務(wù)人員，加深我們對(duì)此類病例的認(rèn)識(shí)。

[1] Decaux G. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone(SIADH). Semin Nephrol,2009,29:239-256.

[2] 葛均波，徐永健. 內(nèi)科學(xué). 8版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：680-682.

[3] 楊寶峰，蘇定馮.藥理學(xué).7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：232-235.

[4] 劉先國.生理學(xué).2版.北京：科學(xué)出版社，2013：188-189.

[5] 岑晶，顧鋒.抗利尿激素不適當(dāng)綜合征臨床診治.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2013，7：501-503.

[6] Sherlock M, Thompson CJ.The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone:current and future management options. Eur J Endocrinol, 2010,162:S13-18.