2013年歐洲泌尿科學(xué)會(huì)男性不育的遺傳疾病指南介紹

王萬榮 譚艷 謝勝 謝子平 王澍弘 歐陽海 康照鵬

對于精子數(shù)很低的男性通過體外受精（in vitro fertilisation，IVF）、卵泡漿內(nèi)單精子注射（Intracytoplasmic sperm injection，ICSI），無精癥患者通過從附睪或睪丸提取精子等方法，有機(jī)會(huì)獲得自己后代。男性不育患者的精子非整倍性、染色體結(jié)構(gòu)異常和DNA損傷增加，有將遺傳異常傳給下一代的風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床上是以使用外周血標(biāo)本來篩選基因組DNA為基礎(chǔ)，然而精子染色體異常的篩選也是可行的?，F(xiàn)將2013年歐洲泌尿科學(xué)會(huì)男性不育的遺傳疾病指南介紹如下。

1 染色體異常

染色體異常可以是數(shù)目異常（如三體性）或結(jié)構(gòu)異常（如倒位或易位）。來自11個(gè)出版物共計(jì)9 766例男性不育患者，染色體異常發(fā)生率是5.8%，其中性染色體異常占4.2%、常染色體異常占1.5%[1]。三組共計(jì)94 465例男性新生兒染色體異常發(fā)生率是0.38%，其中131例（0.14%）是性染色體異常，232例（0.25%）是常染色體異常[1]。當(dāng)睪丸功能不全更嚴(yán)重時(shí)，染色體異常發(fā)生率增加。精子數(shù)<5×106/mL者染色體異常（主要是常染色體結(jié)構(gòu)異常）發(fā)生率是一般人群的10倍[2]。NOA患者染色體異常風(fēng)險(xiǎn)最高[3]。無精癥、少精癥（<10×106/mL）要做核型分析[2-4]。如果有反復(fù)自然流產(chǎn)、畸形和精神發(fā)育遲滯的家族史時(shí)，不管精子密度如何，均要做核型分析。

1.1 性染色體異常（klinefelter綜合征及其變異） 克氏綜合征是最常見的性染色體異常[1，5]。成年男性克氏綜合征患者睪丸小而硬，缺乏生殖細(xì)胞。表型可從正常男性到雄激素缺乏所致的毛發(fā)分布女性化、體毛減少以及骨骺閉合延遲所致的長臂、長腿等特征?？耸暇C合征患者Leydig細(xì)胞功能常常受損。FSH水平升高。盡管睪酮水平低，性欲卻常常正常。但隨著患者年齡增加，可能需要雄激素替代治療。有的Klinefelter嵌合體（46，XY/47，XXY）患者可有生殖細(xì)胞及精子?？耸暇C合征患者子代胚胎性染色體異常及常染色體異常明顯增加，要考慮植入前遺傳診斷（preimplantation genetic diagnosis，PDG）或羊水診斷分析。

1.2 常染色體異常 最常見的常染色體核型異常是robertson易位、相互易位、臂內(nèi)倒位和標(biāo)記染色體。易位患者進(jìn)行IVF/ICSI，要進(jìn)行PGD或羊水診斷。不要植入已知的不平衡易位胚胎。

1.3 精子染色體異常 使用多色的熒光原位雜交（fluorescent in situ hybridization，F(xiàn)ISH）能檢測精子染色體正常核型及異常。精子非整倍性，特別是性染色體非整倍性，和精子發(fā)生嚴(yán)重受損以及易位相關(guān)[6-7]。精子FISH分析仍是一種研究性檢查。

2 遺傳缺陷（Genetic defects）

2.1 X連鎖的遺傳疾病和男性不育 男性可有X連鎖隱性遺傳疾病，可將其傳遞給女兒。

2.2 卡爾曼綜合征（Kallmann 綜合征） 不育患者中最常見的x連鎖疾病是卡爾曼綜合征，該病為Xp22.3上的KALIG-1基因突變[8]。幾個(gè)新鑒定的常染色體基因突變也能產(chǎn)生卡爾曼綜合征?？柭C合征患者有低促性腺激素性性腺功能減退和嗅覺喪失癥，但也有其他的臨床特征，包括面部不對稱、腭裂、色盲、耳聾、睪丸下降不全和單側(cè)腎發(fā)育不良。激素治療相對容易誘導(dǎo)精子發(fā)生[9]。大多數(shù)病例用促性腺素治療能自然懷孕，甚至是相對低精子數(shù)患者。

2.3 輕度雄激素抵抗綜合征 位于X染色體長臂的AR基因突變可導(dǎo)致輕至完全雄激素不敏感[10]。完全雄激素抵抗綜合征（complete androgen insensitivity syndrome）表型特征是女性外生殖器和陰毛缺乏（Morris 綜合征）。部分雄激素抵抗綜合征，可明顯有幾個(gè)不同表型，表型有從主要女性表型如性器官不明（ambiguous genitalia）到主要男性表型如小陰莖、會(huì)陰型尿道下裂和隱睪癥。后者表型也被稱作Reifenstein綜合征。輕度雄激素抵抗綜合征患者以男性不育為首發(fā)癥狀，甚至是唯一癥狀。受累個(gè)體使用目前技術(shù)尚不能有自己的親生子女。

2.4 其他X染色體疾病 最近兩個(gè)獨(dú)立研究顯示與具有正常精子男性對照組相比，精子發(fā)生障礙男性的X染色體有明顯較高缺失負(fù)荷[11-12]。

3 Y染色體和男性不育

1976年首次證明了Y染色體長臂缺失和無精癥二者之間的相關(guān)性[13]。已經(jīng)確定AZFa、AZFb和AZFc三個(gè)非重迭區(qū)域有微缺失。隨著對Y染色體Yq11精確結(jié)構(gòu)的了解，認(rèn)識到AZFb和AZFc區(qū)域是重疊的，并且沒有AZFd區(qū)域。

3.1 Y染色體微缺失的臨床意義 精子正常男性沒有發(fā)現(xiàn)缺失，在Y缺失和精子發(fā)生障礙之間提供了明確的因果聯(lián)系。無精癥中Y缺失頻率最高（8～12%），其次是少精癥（3～7%）。精子密度>5×106/mL時(shí)，缺失極其罕見（大約 0.7%）。AZFc 缺失最常見（65～70%），其次是AZFb、AZFb+c或AZFa+b+c區(qū)域（25～30%）。AZFa區(qū)域缺失少見（5%）。AZFa區(qū)域完全缺失和嚴(yán)重睪丸表型（唯支持細(xì)胞綜合征）相關(guān)，而AZFb區(qū)域完全缺失和精子發(fā)生停滯相關(guān)。AZFc區(qū)域完全缺失可導(dǎo)致從無精癥到少精癥的可變表型。Y缺失分析對睪丸精子抽吸有診斷和預(yù)后價(jià)值。如果發(fā)現(xiàn)AZFa或AZFb完全缺失，不必做顯微睪丸取精。

3.1.1 微缺失檢測 AZF缺失篩選指征以精子數(shù)為基礎(chǔ)，包括無精癥和嚴(yán)重少精癥（<5×106/mL）。FSH正常的梗阻性無精癥（OA）患者做ICSI不必進(jìn)行微缺失檢測。

3.1.2 AZF缺失的遺傳咨詢 受孕后Y缺失必定遺傳給男性后代。大多數(shù)病例，父子有同樣微缺失，但偶爾兒子有較多的微缺失。當(dāng)存在Y染色體微缺失時(shí)做ICSI，必須長期隨訪任何男性后代的生育力狀態(tài)，在年輕時(shí)可考慮精子冷凍保存。

3.1.3 Y染色體gr/gr缺失 AZFc區(qū)域的gr/gr缺失是Yq缺失的新類型。gr/gr缺失造成AZFc 區(qū)域基因含量缺失一半。白種人中g(shù)r/gr缺失者有近8倍高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展成少精癥。大約4%少精癥患者有g(shù)r/gr缺失。四個(gè)meta-分析表明gr/gr缺失是精子生成受損的明顯風(fēng)險(xiǎn)因素[14]。常規(guī)gr/gr篩選仍舊有爭議。在下一代，AZFc部分缺失（gr/gr、b2/b3）可誘發(fā)AZFc完全缺失。gr/gr缺失預(yù)后意義以及gr/gr缺失可能發(fā)展成睪丸生殖細(xì)胞腫瘤需要進(jìn)一步的證據(jù)。

3.2 表型嚴(yán)重異常的常染色體缺陷和不育 和不育相關(guān)的少見遺傳疾病及其他可變表型，見表1。

4 囊性纖維化突變和男性不育

表1 和不育相關(guān)的少見遺傳疾病及其他可變表型

囊性纖維化（Cystic fibrosis，CF）是致死性常染色體隱性遺傳疾病。CF是白種人最常見的遺傳疾??；4%是在7p染色體上CF跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（CF transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突變患者。CFTR編碼一個(gè)起離子通道作用的膜蛋白，影響射精管、精囊、輸精管和附睪遠(yuǎn)端三分之二的形成。

先天性雙側(cè)輸精管缺如（Congenital bilateral absence of the vas deferens，CBAVD）和CFTR基因突變有關(guān)。CBAVD患者常有輕度CF臨床紅斑（如有胸部感染病史）。輸精管缺如容易漏診，對所有無精癥患者都要進(jìn)行仔細(xì)檢查，以排除CBAVD；尤其是那些精液體積<1.5 mL、pH小于7.0患者。CFTR數(shù)據(jù)庫大約有1500個(gè)突變。幾乎所有CBAVD都有突變。因?yàn)樵S多突變在特殊人群有很低的發(fā)生率，所以檢測所有已知突變并不實(shí)際。在特殊群體中進(jìn)行常規(guī)檢測時(shí)常常檢測最常見的突變。

當(dāng)男性確診為CBAVD，檢測夫婦雙方的CF突變很重要。如果女方攜帶有CFTR突變，夫婦一定要考慮是否使用夫精進(jìn)行ICSI，因?yàn)閶雰河蠧F或CBAVD的風(fēng)險(xiǎn)是50%。如果女方無目前所知道的突變，子代攜帶未知突變的風(fēng)險(xiǎn)大約是0.4%。

5 單側(cè)或雙側(cè)輸精管缺如/異常和腎臟異常

單側(cè)輸精管缺如常和同側(cè)腎臟缺如相關(guān)，這類患者無CFTR突變篩選指征。單側(cè)輸精管缺如伴腎臟正常者為CFTR突變篩選指征。單側(cè)輸精管缺如患者常常有生育力。單側(cè)或雙側(cè)輸精管缺如患者要做腹部超聲，異常發(fā)現(xiàn)可從單側(cè)輸精管缺如伴同側(cè)腎臟缺如，到雙側(cè)輸精管異常、腎異常，例如盆腔腎。

6 未知遺傳疾病

通過ICSI出生的嬰兒新形成性染色體異常癥的風(fēng)險(xiǎn)較高，與自然受孕相比，大約增加3倍，ICSI嬰兒可遺傳父方染色體結(jié)構(gòu)異常。輔助生殖技術(shù)治療和心血管、肌肉骨骼、泌尿生殖、胃腸道缺陷以及腦癱風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[15]。

7 精子DNA碎片

少精癥患者精子DNA損傷增加。DNA損傷增加和自然受孕機(jī)會(huì)減少以及早期流產(chǎn)相關(guān)[16-17]。精索靜脈曲張結(jié)扎后DNA損傷可能改善。

8 遺傳咨詢和ICSI

當(dāng)夫婦都有攜帶缺陷（例如CFTR突變），孩子有一直到50%的機(jī)會(huì)臨床發(fā)病。為攜帶缺陷的夫婦進(jìn)行生育是不道德的，因此，攜帶缺陷夫婦需要考慮胚胎植入前診斷以及僅使用正常胚胎。

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