白介素—22與特應(yīng)性皮炎的研究進(jìn)展

許蓉　季必華

【摘 要】特應(yīng)性皮炎（AD）是一種遺傳和環(huán)境因素共同作用造成的慢性、瘙癢性、炎癥性皮膚疾病。病因尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn)AD患者皮膚中白介素-22（IL-22）水平明顯增高。IL-22是一類由Th17和Th22細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞分泌產(chǎn)生。IL-22與相關(guān)受體結(jié)合后能激活傳導(dǎo)通路中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，通過與靶基因DNA結(jié)合區(qū)域相結(jié)合而實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，參與AD的發(fā)病。本文就IL-22及其相關(guān)細(xì)胞因子在AD的發(fā)病機(jī)制及治療中起的作用作一綜述，并為其提供新的治療策略。

【關(guān)鍵詞】白介素-22；特應(yīng)性皮炎；細(xì)胞因子

0 引言

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種遺傳和環(huán)境因素共同作用造成的慢性、瘙癢性、炎癥性皮膚疾病。AD的發(fā)病機(jī)制是多因素的，包括遺傳、環(huán)境、免疫、皮膚屏障以及精神心理等因素。人類IL-22由179個(gè)氨基酸構(gòu)成，屬于IL-10家族。IL-22的作用具有組織選擇性，上皮細(xì)胞是其公認(rèn)的靶細(xì)胞，而在皮膚上皮中的作用主要體現(xiàn)在對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的作用，該作用具有兩面性。IL-22通過結(jié)合IL-22受體，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子3（STAT3）途徑，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子發(fā)揮效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)無論AD的急性或慢性皮損中均有IL-22升高，急性皮損中升高較顯著[1]。本文就IL-22的研究及其與AD的關(guān)系展開綜述。

1 IL-22與其受體

IL-22最早由Dumoutier等[2]命名為IL-10相關(guān)的T細(xì)胞衍生可誘導(dǎo)因子，由IL-9誘導(dǎo)小鼠T淋巴細(xì)胞瘤產(chǎn)生，其22%的氨基酸序列與IL—10同源。在人類體細(xì)胞中檢測出該因子，因而命名為IL-22。IL-22通過由IL-22R和IL-10R兩條鏈組成的異源雙體受體復(fù)合物發(fā)揮其作用。IL-10R也是IL-10、IL-26、IL-28和IL-29等受體的亞基，廣泛表達(dá)于淋巴細(xì)胞和其他組織。IL-22R主要表達(dá)在皮膚、消化道、呼吸道等上皮組織。特別是在角質(zhì)形成細(xì)胞、胰腺高表達(dá)。IL-22與其受體結(jié)合導(dǎo)致Janus激酶（JAK）和STAT活化，尤其是要通過激活STAT3發(fā)揮作用[3]。IL-22受體結(jié)合后可迅速誘導(dǎo)Jakl、Tyk2活化，導(dǎo)致STATl、STAT3、STAT5的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化。此外，IL-22也可以活化MAPK的3條主要通路：MEK-ERK—RSK，JNK/SAPK，p38激酶途徑。

2 IL-22的細(xì)胞來源

IL-22最初認(rèn)為由Th1細(xì)胞分泌，隨之Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為Th17細(xì)胞是分泌IL-22的主要細(xì)胞[4]。Th17細(xì)胞是一種CD4+T效應(yīng)細(xì)胞，活化后產(chǎn)生IL-17A、IL-17F和IL-22。然而Th17細(xì)胞在人體內(nèi)分泌IL-17和IL-22不能同時(shí)進(jìn)行[5]。最近發(fā)現(xiàn)了能夠特異性表達(dá)IL-22的Th22細(xì)胞[6]。Th22細(xì)胞的表型為CCR6+CCR4+CCRl0+，其關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子是芳香烴受體（aryt hydrocarbonreceptor，AHR），主要分泌IL-22，而不產(chǎn)生IFN-γ、IL-4和IL-17，因此獨(dú)立于Thl、Th2和Thl7細(xì)胞亞群[6]。IL-6和TNF可以誘導(dǎo)人初始CD4+T細(xì)胞向Th22細(xì)胞的分化，而INF-α、TGF-β抑制Th22的分化。除此之外，CD8+ T 細(xì)胞、γδT 細(xì)胞、NKT細(xì)胞和LTi細(xì)胞在IL-23的作用下也能分泌IL-22[7]。 3 IL-22與皮膚功能

IL-22在皮膚中的作用具有兩面性，主要體現(xiàn)在對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的作用，既可以是保護(hù)性的，也可以是有害性的。具體表現(xiàn)為：IL-22誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)節(jié)防御機(jī)制的細(xì)胞因子、補(bǔ)體因子及趨化因子，并產(chǎn)生抗微生物肽，如β-防御素、S100A7和S100A8等，形成機(jī)體抵御微生物入侵的第一道化學(xué)屏障。IL-22應(yīng)用于小鼠，增強(qiáng)皮膚S100A9及MMPl的表達(dá)，結(jié)果表明IL-22參與調(diào)節(jié)皮膚組織的固有免疫，防止皮膚感染。 其次IL-22影響角質(zhì)形成細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄并下調(diào)終末期角質(zhì)形成細(xì)胞分化基因，使分化相關(guān)蛋白如外皮蛋白、熱休克蛋白、中間絲相關(guān)蛋白等表達(dá)減少，抑制分化；上調(diào)組織修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)，提高上皮細(xì)胞增殖和遷移的能力[8]。IL-22促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，抑制分化，這種作用可在傷口愈合重塑及固有防御機(jī)制中發(fā)揮作用。但另一方面，在體內(nèi)過度表達(dá)的IL-22可以誘導(dǎo)小鼠皮膚顯著增生和炎癥反應(yīng)。因此在特應(yīng)性皮炎和銀屑病患者皮損中發(fā)現(xiàn)IL-22的水平顯著升高[9，10]。

4 IL-22在AD中的作用與機(jī)制

4.1 AD患者的IL-22水平

Nograles 等[11]首次證實(shí)IL-22在AD的發(fā)病中起著重要作用。他們發(fā)現(xiàn)慢性AD患者的皮損IL-22水平甚至要比銀屑病患者的水平高。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)血液中分泌IL-22的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞水平要比銀屑病的病人要高。與銀屑病不同，AD的皮損區(qū)分泌IL-22的CD4+T細(xì)胞主要是Th22細(xì)胞，同時(shí)IL-17的水平要比銀屑病低很多[12]。此前也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在AD病人的急性期外周血和皮損區(qū)Th17細(xì)胞的水平是顯著上升的[13]。然而在慢性的AD病人皮損區(qū)卻發(fā)現(xiàn)Th22和Tc22細(xì)胞明顯高于銀屑病人。分泌IL-22的CD8+T細(xì)胞水平和特應(yīng)性皮炎評(píng)分指數(shù)成正相關(guān)，這些CD8+T細(xì)胞主要是Tc22細(xì)胞，此類細(xì)胞不分泌IFN-γ、IL-4和IL-17[11]。Szegedi 等[14]發(fā)現(xiàn)在慢性AD患者的浸潤T細(xì)胞主要是Th22和Tc22細(xì)胞，而Th17細(xì)胞呈下降趨勢。最新研究發(fā)現(xiàn)急性期的AD皮損區(qū)IL-22的水平顯著升高[1]。與皮損區(qū)高表達(dá)的IL-22水平一致，AD患者的血清中IL-22的水平也比健康對(duì)照組的病人顯著正高[15，16]。此外，血清中高水平的IL-22與反映AD嚴(yán)重程度的血清標(biāo)記物CCL17成正相關(guān)[16]。這些現(xiàn)象表明IL-22在AD中起著重要作用。

4.2 AD患者中Th22細(xì)胞浸潤

CCL17是一類趨化因子，能特異性的結(jié)合到Th2細(xì)胞的CCR4上，在AD皮損區(qū)大量聚集Th2細(xì)胞。CCL27是一類CCR10的配體，在AD皮損區(qū)升高[10]。CCR4和CCR10都表達(dá)在Th22細(xì)胞表明，所以AD皮損區(qū)高水平的CCL17和CCL27能募集Th22細(xì)胞的浸潤。朗格漢斯細(xì)胞（LC）作為T細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞在AD 的發(fā)病機(jī)理中起著關(guān)鍵性的作用[17]。LC能誘導(dǎo)Th2細(xì)胞、Th22和Tc22細(xì)胞的生成，因此在AD皮損區(qū)能看到大量的LC增殖[18]。此外，LC表面抗原CD1a在AD皮損區(qū)上升，同時(shí)CD1a也是分泌IL-22 的Th22細(xì)胞的常見表面抗原[19]。這些現(xiàn)象也許可以解釋Th22在AD皮損區(qū)增多的原因。

4.3 IL-22與AD屏障功能

兜甲蛋白、絲聚合蛋白和內(nèi)皮蛋白是人角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的一類構(gòu)成屏障保護(hù)作用的蛋白。人角質(zhì)形成細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)表明在IL-22的作用下兜甲蛋白、絲聚合蛋白和內(nèi)皮蛋白表達(dá)量下降[20]。此外，絲聚合蛋白前體向成熟絲聚合蛋白轉(zhuǎn)變需要一種誘導(dǎo)酶，然而IL-22可以抑制編碼這種誘導(dǎo)酶基因的表達(dá)，從而抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的正常分化[20]。AD病人體內(nèi)Th2分泌細(xì)胞因子IL-4和IL-13與Th22分泌的IL-22共同破壞表皮的屏障功能。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)窄譜的紫外線B（NB-UVB）治療慢性AD，可以降低皮損區(qū)IL-22的水平，并恢復(fù)部分絲聚合蛋白量的表達(dá)[21]。同時(shí)降低由IL-22誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗菌肽：銀屑素（S100A7）和鈣粒蛋白A（S100A8），進(jìn)而改善臨床癥狀和組織病理情況。此外，經(jīng)過NB-UVB治療后IL-22顯著降低，同時(shí)AD病人的特應(yīng)性皮炎評(píng)分指數(shù)也隨之下降，這也進(jìn)一步提示IL-22在AD發(fā)病機(jī)理的重要作用[21]。

5 IL-22與AD治療

細(xì)胞因子在炎癥過程中起著重要作用，以細(xì)胞因子作為靶向逐漸成為一種治療方向。AD作為T細(xì)胞介導(dǎo)的過敏性疾病，臨床上缺乏特異性的治療方案，細(xì)胞因子治療成為一種新型的治療手段。Yasutomo等[22]證實(shí)CP-690550作為新型的JAK激酶抑制劑在大鼠AD模型上可以減輕慢性皮炎的表皮增生程度，降低皮損區(qū)IFN-γ、TNF-α和IL-22的水平。也有臨床實(shí)驗(yàn)表明ILV-094作為一種新型的IL-22的特異性中和抗體，在銀屑病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一期和二期臨床試驗(yàn)中獲得明顯的療效，現(xiàn)在也正應(yīng)用于AD的一期臨床試驗(yàn)。中和IL-22的患者能迅速控制疾病的進(jìn)展，改善病人的癥狀，提高病人的生存質(zhì)量[23]。最新研究表明環(huán)孢素能夠降低IL-22及其誘導(dǎo)的抗菌肽的水平，明顯逆轉(zhuǎn)AD患者的皮膚病理學(xué)表現(xiàn)[24]。IL-22已經(jīng)證實(shí)是AD的炎性誘導(dǎo)因子，但是IL-22的細(xì)胞因子治療尚不能取代傳統(tǒng)治療，未來針對(duì)這方面的藥物研究仍具有光明的前景。

6 結(jié)論

綜上所述，IL-22主要由Th17和Th22細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞產(chǎn)生，與表達(dá)IL-22受體的角質(zhì)形成細(xì)胞結(jié)合，在免疫細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞間起橋梁作用，IL-22誘導(dǎo)促炎因子基因的表達(dá)，抑制上皮細(xì)胞分化和促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移，在AD的免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。對(duì)于IL-22 在AD治療中作用的研究目前仍在不斷深入，但由于受細(xì)胞因子機(jī)體復(fù)雜內(nèi)環(huán)境及特有的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)的影響使得目前對(duì)IL-22 治療AD的準(zhǔn)確機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

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[責(zé)任編輯：孫珊珊]