早發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對(duì)產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒預(yù)后的影響

2014-08-19 11:36:07翁佳麗張衛(wèi)社

中國現(xiàn)代醫(yī)生 2014年20期

翁佳麗　張衛(wèi)社

[摘要] 目的探討早發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對(duì)產(chǎn)婦和胎兒臍動(dòng)脈血生化指標(biāo)以及圍產(chǎn)兒預(yù)后的影響。方法將妊娠28周前發(fā)病的45例作為早發(fā)組，將妊娠28周及以后發(fā)病的163例作為晚發(fā)組，另選擇同期健康單胎妊娠孕婦100例作為對(duì)照組。結(jié)果三組血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST水平及病情嚴(yán)重程度差異顯著（P<0.05）。三組血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST差異顯著（P<0.05）。三組臍動(dòng)脈血清TBA、NSE、cTnI、乳酸、pH值差異顯著（P<0.05）。母親血清TBA與新生兒臍動(dòng)脈血清TBA、NSE、cTnI呈正相關(guān)（P<0.05）。早發(fā)組預(yù)后較晚發(fā)組更差（P<0.05）。結(jié)論妊娠28周前發(fā)病娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥病情更嚴(yán)重，對(duì)生化指標(biāo)的影響更顯著，經(jīng)治療后分娩前生化指標(biāo)雖得到改善，但仍顯著影響臍動(dòng)脈胎兒損傷相關(guān)指標(biāo)如NSE、cTnI、乳酸水平，早產(chǎn)率高，圍產(chǎn)兒預(yù)后差。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥；總膽汁酸；圍產(chǎn)兒；妊娠預(yù)后；胎兒損傷

[中圖分類號(hào)] R714.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）20-0001-04

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種常見嚴(yán)重妊娠期并發(fā)癥，是造成圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一[1]。多發(fā)于妊娠晚期，目前國際尚未明確以發(fā)病時(shí)間為基礎(chǔ)的分型，我國將妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷定義為妊娠28周以后，在妊娠28周前發(fā)病的患者可被視為早發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，國內(nèi)外研究顯示，早發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥約占12%，但早發(fā)患者疾病特點(diǎn)及其對(duì)產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的影響并未得到充分闡述，有研究認(rèn)為早發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥可能進(jìn)一步增加圍產(chǎn)兒不良預(yù)后的發(fā)生[2，3]。本研究主要對(duì)45例早發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥產(chǎn)婦生化指標(biāo)進(jìn)行分析，并探討其對(duì)新生兒臍動(dòng)脈血胎兒損傷相關(guān)指標(biāo)及圍產(chǎn)兒預(yù)后的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年1月～2013年6月在我院產(chǎn)科分娩的208例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組制定的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡≥18歲；單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期高血壓疾病或既往診斷高血壓；妊娠期糖尿病或既往診斷糖尿??；病毒性肝炎或脂肪性肝?。荒I功能不全?；颊吣挲g20～43歲，平均（27.39±6.44）歲，初產(chǎn)婦159例，經(jīng)產(chǎn)婦49例，發(fā)病時(shí)間為妊娠17～34周，將妊娠28周前（妊娠14～27周）發(fā)病的45例作為早發(fā)妊娠其肝內(nèi)膽汁淤積癥組（早發(fā)組），將妊娠28周及以后（28～34周）發(fā)病的163例作為晚發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥組（晚發(fā)組），另選擇同期健康單胎妊娠孕婦100例作為對(duì)照組，三組年齡、產(chǎn)前體重、身高、孕次比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但由于病情影響，早發(fā)組與晚發(fā)組分娩時(shí)孕周均較對(duì)照組提前（P<0.05），見表1。

表1 三組基線資料比較（x±s）

1.2方法

早發(fā)組與晚發(fā)組患者均在確診后至開始治療前抽取空腹外周靜脈血檢測(cè)血清總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、甘膽酸（CG）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），對(duì)比兩組生化指標(biāo)水平及嚴(yán)重程度。早發(fā)組和晚發(fā)組確診后密切監(jiān)控病情，給予降膽汁酸、減輕瘙癢、護(hù)肝等對(duì)癥治療[4]，并根據(jù)孕周和病情考慮是否終止妊娠，選擇適合終止妊娠時(shí)機(jī)。早發(fā)組、晚發(fā)組與對(duì)照組在分娩前7 d抽空腹外周靜脈血檢測(cè)以上指標(biāo)。三組新生兒出生后取臍動(dòng)脈血檢測(cè)TBA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、心肌肌鈣蛋白（cTnI）、乳酸、pH值。觀察并比較三組圍產(chǎn)兒預(yù)后，包括胎兒窘迫、5 min新生兒Apgar評(píng)分、新生兒出生體重、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、羊水污染等。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷依據(jù)2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組制定的《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南（第一版）》：血CG≥10.75 μmol/L或TBA≥10 μmol/L，伴皮膚瘙癢及黃疸，或伴肝功能異常。輕度：血清CG（10.75～43）μmol/L，TBA（10～39）μmol/L，DBIL<6 μmol/L，ALT<200 U/L，AST<200 U/L，臨床癥狀以皮膚瘙癢為主；重度：血清CG>43 μmol/L，TBA>39 μmol/L，DBIL≥6 μmol/L，ALT≥200 U/L，AST≥200 U/L，臨床癥狀皮膚瘙癢嚴(yán)重，伴其他癥狀[4]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析，并采用q檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，兩變量相關(guān)性采用Pearson直線相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1早發(fā)組與晚發(fā)組治療前孕婦生化指標(biāo)及病情嚴(yán)重程度比較

早發(fā)組血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST均顯著高于晚發(fā)組（P<0.05），見表2。早發(fā)組重度12例（26.67%），輕度33例（73.33%），晚發(fā)組重度21例（12.88%），輕度142例（87.12%），兩組病情嚴(yán)重程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.332，P<0.05）

2.2孕婦分娩前7 d生化指標(biāo)及病情嚴(yán)重程度比較

早發(fā)組、晚發(fā)組血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），見表3。但早發(fā)組分娩前仍有8例（17.76%）為重度，晚發(fā)組則有17例（10.43%）為重度，兩組病情嚴(yán)重程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.382，P<0.05）。

2.3三組新生兒臍動(dòng)脈血指標(biāo)比較endprint

早發(fā)組、晚發(fā)組的臍動(dòng)脈血清TBA、NSE、cTnI、乳酸均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），pH值均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），早發(fā)組血清TBA、NSE、cTnI、乳酸均顯著高于晚發(fā)組（P<0.05），pH值則顯著低于晚發(fā)組（P<0.05），見表4。母親血清TBA與新生兒臍動(dòng)脈血清TBA、NSE、cTnI呈正相關(guān)（r=0.56、0.43、0.39，P<0.05），與新生兒臍動(dòng)脈血清乳酸、pH值無相關(guān)性（r=0.15、-0.11，P>0.05）。

2.4三組妊娠結(jié)局比較

早發(fā)組與晚發(fā)組早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），三組新生兒出生體重、5 min新生兒Apgar評(píng)分有顯著差異（F=4.932、4.389，P<0.05）。早發(fā)組新生兒出生體重、5 min新生兒Apgar評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P<0.05），早發(fā)組早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染發(fā)生率顯著高于晚發(fā)組（P<0.05），新生兒出生體重、5 min新生兒Apgar評(píng)分顯著低于晚發(fā)組（P<0.05），見表5。

3討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥所致高膽汁酸最主要的危害是對(duì)胎兒的損傷，甚至出現(xiàn)妊娠晚期胎兒猝死。母體血清中膽汁酸每增加1.0 μmol/L，新生兒窘迫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可增加0.2‰[5]，膽汁酸可透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，而大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，膽汁酸可對(duì)大鼠心、腦、肝、腎、肺、肌肉等組織造成毒性損害[6]。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥所致死胎解剖病理檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心肌纖維結(jié)構(gòu)不清，心肌細(xì)胞出現(xiàn)空泡變性及點(diǎn)狀壞死，線粒體水腫，血清膽汁酸濃度升高對(duì)胎兒心肌細(xì)胞具有毒性作用[7]。對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥胎兒心電圖監(jiān)控顯示，PR間期延長(zhǎng)，左室功能異常，提示高膽汁酸血癥可能是導(dǎo)致胎兒心臟傳導(dǎo)和心臟收縮功能異常的原因[8]。重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥新生兒大腦缺血缺氧發(fā)生率高，損傷程度與病情程度具有相關(guān)性，神經(jīng)系統(tǒng)損傷甚至持續(xù)到出生后7 d[9]。大鼠實(shí)驗(yàn)表明，由于胎兒血腦屏障發(fā)育不全，膽汁酸透過血腦屏障直接對(duì)胎兒神經(jīng)元造成破壞，低濃度膽汁酸可致神經(jīng)元變性，線粒體腫脹，高濃度膽汁酸則可能直接導(dǎo)致神經(jīng)元壞死，細(xì)胞內(nèi)線粒體減少，細(xì)胞破膜溶解[10]。此外，胎兒高膽汁酸血癥所致高濃度膽汁酸在易感器官分布并以破壞線粒體結(jié)構(gòu)功能、致細(xì)胞變性、代謝產(chǎn)物沉積、誘發(fā)炎癥反應(yīng)等作用導(dǎo)致其他多個(gè)器官損傷與胎兒肺功能發(fā)育不全、肝組織損傷、內(nèi)分泌異常、胎盤病變及血流動(dòng)力學(xué)異常有關(guān)，最終導(dǎo)致諸多圍產(chǎn)兒不良預(yù)后[11]。

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對(duì)孕婦的主要損害表現(xiàn)為肝功能異常，臨床表現(xiàn)則以不同程度瘙癢為主，甚者可能出現(xiàn)撓痕，或表現(xiàn)為黃疸，由于多發(fā)于妊娠28周以后，早期臨床癥狀可能會(huì)被忽視，但研究顯示，妊娠28周前發(fā)病的早發(fā)妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥不僅絕非極少數(shù)，而且由于病程較晚發(fā)患者更長(zhǎng)，長(zhǎng)時(shí)間的高膽汁酸血癥對(duì)胎兒發(fā)育的威脅更大，應(yīng)得到更多的重視[12]。本研究選擇45例早發(fā)妊娠期膽汁淤積癥患者，并觀察確診未開始干預(yù)治療前血液生化指標(biāo)，結(jié)果顯示，早發(fā)組孕婦血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST均顯著高于晚發(fā)組，與周蘭等[5]研究結(jié)果相似，早發(fā)妊娠期膽汁淤積癥母體存在明顯膽汁淤積，血清中相關(guān)生化指標(biāo)濃度顯著高于晚發(fā)者，肝功能損害較重，病情程度也更為嚴(yán)重，早發(fā)組重度比例為26.67%。妊娠其肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病機(jī)制尚未明確，但大量流行病學(xué)調(diào)查材料分析認(rèn)為，發(fā)病可能與遺傳因素、雌激素水平、地域差異、微量元素?cái)z入異常等有關(guān)，而早發(fā)者可能同時(shí)具備多種易感因素[13-15]。診斷妊娠期膽汁淤積癥后治療以降膽汁酸為主，輔以減輕瘙癢癥狀、護(hù)肝治療，以控制病情發(fā)展和減少對(duì)胎兒的損傷，并根據(jù)病情發(fā)展選擇適合時(shí)機(jī)終止妊娠。

在三組患者分娩前進(jìn)行血清生化指標(biāo)比較，可見早發(fā)組與晚發(fā)組在血清TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST均呈現(xiàn)一定程度的回落，但仍高于對(duì)照組，其中早發(fā)組血清生化指標(biāo)仍高于晚發(fā)組，表明確診后經(jīng)積極干預(yù)治療，孕婦癥狀及生化指標(biāo)可以得到較好的控制，但仍難以完全消除膽汁酸升高狀態(tài)，因此，根據(jù)病情的發(fā)展，在保證胎兒發(fā)育和減少損傷的前提下，多數(shù)患者采取提前終止妊娠的策略，也導(dǎo)致早產(chǎn)率升高[16]。但早發(fā)組和晚發(fā)組新生兒臍動(dòng)脈血清TBA、NSE、cTnI、乳酸均顯著高于對(duì)照組。NSE是神經(jīng)元損傷特異性指標(biāo)，臍動(dòng)脈血清中NSE水平升高表明新生兒神經(jīng)元結(jié)構(gòu)受到破壞，胞質(zhì)內(nèi)NSE大量進(jìn)入血液循環(huán)，胎兒腦組織有損[17]。cTnI是心肌細(xì)胞損傷的特異性指標(biāo)，臍動(dòng)脈血清中cTnI水平升高表明新生兒心肌細(xì)胞壞死，心臟功能受損[18]。乳酸是無氧代謝產(chǎn)物，大量乳酸生成提示胎兒存在呼吸性酸中毒，并將導(dǎo)致血液酸化而形成代謝性酸中毒，迷走神經(jīng)興奮產(chǎn)生心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，減少腦組織灌注，導(dǎo)致胎兒缺血缺氧性腦病，甚至宮內(nèi)死亡[19]。早發(fā)組各胎兒損傷相關(guān)指標(biāo)明顯高于晚發(fā)組，表明由于積累效應(yīng)，即使藥物干預(yù)降低母體TBA、TBIL、DBIL、CG、ALT、AST等指標(biāo)，仍可能持續(xù)造成胎兒多器官組織的損傷。并且母體血清TBA水平與新生兒臍動(dòng)脈血清TBA、NSE、cTnI呈正相關(guān)，早發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者發(fā)病時(shí)間早，血清TBA水平高，病情相對(duì)嚴(yán)重程度高，病程長(zhǎng)，對(duì)胎兒造成心、腦、肺、肝等多種重要組織器官損傷可能性更大[20]。圍產(chǎn)兒預(yù)后觀察顯示，早發(fā)組早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，新生兒出生體重、5 min新生兒Apgar評(píng)分顯著低于對(duì)照組和晚發(fā)組，晚發(fā)組早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息、羊水污染發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，表明早發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥顯著威脅圍產(chǎn)兒預(yù)后，增加新生兒并發(fā)癥發(fā)生率，本研究無死胎病例，可能得益于積極治療干預(yù)減輕胎兒發(fā)育負(fù)擔(dān)以及適時(shí)選擇終止妊娠。

總上，在加強(qiáng)妊娠期護(hù)理、監(jiān)控生化指標(biāo)、促進(jìn)胎兒器官發(fā)育、提高新生兒救治水平的基礎(chǔ)上，37周前終止妊娠，可獲得較好的新生兒存活率，減少死胎發(fā)生。endprint

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（收稿日期：2013-12-03）endprint