粉針注射劑生產設備的無菌處理技術研究

單松波 (漳州衛(wèi)生職業(yè)學院，福建 漳州 361021)

粉針注射劑系指將供注射用的無菌粉末狀藥物裝入安瓿或其他適宜容器中，臨用前加入適當?shù)娜軇┤芙饣蚧鞈叶傻闹苿?，是需采用避免污染的無菌工藝制備的一種劑型。由于粉針注射劑的用藥方式是配制后直接注入人體，其質量要求比其他劑型更加嚴格，如果質量控制不好，容易出現(xiàn)嚴重不良反應甚至危及患者生命，因此粉針注射劑除應有藥物制劑的一般要求外，還必須滿足無菌、澄明，無菌即不能含有任何活的微生物，澄明即不得含有可見的黑點、毛點等異物或混懸物[1]。為了保證粉針劑的各項指標符合上述質量要求，生產過程必須在無菌室內使用符合新版GMP相關規(guī)定的無菌制藥設備的前提下，采取切實有效的無菌處理技術，對直接接觸藥品的生產設備、生產環(huán)境潔凈度等每一個生產環(huán)節(jié)進行嚴格的無菌控制[2-4]。下面就結合實際生產管理經驗，以新版GMP為指導，對粉針注射劑生產中無菌處理技術作以研究探討。

1 粉針注射劑無菌控制生產設備流程

粉針注射劑生產設備主要包括膜過濾器、結晶罐、真空干燥機、粉碎機、混合機等[5]，生產中必須進行嚴格的無菌控制，才能保證無菌制劑的質量。圖1為關鍵生產設備無菌控制流程圖，我們對其設備和環(huán)節(jié)的無菌處理技術進行了研究，以供參考。

圖 1 粉針注射劑無菌控制生產設備流程

2 粉針注射劑生產設備無菌處理技術

2.1 膜過濾器的無菌處理技術

注射劑生產中，膜過濾器是將生產物料由有菌有雜質狀態(tài)變成無菌澄明狀態(tài)的設備。它的無菌清潔處理顯得至關重要，是保證無菌生產的第一道屏障。每次生產使用前要對膜過濾器檢測進行檢測，保證膜過濾器完好，生產中對過濾器的流量進行時時監(jiān)測，生產結束后要對濾芯進行清潔處理。

2.1.1 新膜濾芯的安裝與無菌處理

膜過濾器主要由不銹鋼外殼及濾芯組成。新濾芯必須經過無菌技術處理后才能使用。安裝使用新濾芯時，首先打開殼體，將底座、殼體內壁用純化水刷洗干凈；然后將濾芯安裝在底座上，安上殼體；安裝好的膜過濾器用熱的注射用水清洗，直至沖洗液的澄明度檢測合格后，排凈膜過濾器內殘水，關閉膜過濾器進、出口閥門；通入潔凈蒸汽進行滅菌；最后排凈蒸汽及冷凝水，用75%乙醇灌滿膜濾器待用。在安裝濾芯時，要注意濾芯與殼體的結合部位要加聚四氟乙烯密封墊并上緊螺栓，保證過濾器密封。注射用水清洗后，要關閉膜過濾器進、出口閥門，保證整個過濾系統(tǒng)處于密閉狀態(tài)。蒸汽滅菌時，要保持膜內壓力0.15 Mpa左右、保壓滅菌處理30 min以上。

2.1.2 膜濾芯的完好性監(jiān)測與清潔處理

每次生產使用前，要用膜過濾器檢測系統(tǒng)，認真檢測膜過濾器是否完好。一般情況下膜過濾器檢測系統(tǒng)泡點檢測標準為：HN66膜≥0.3 Mpa;HPVDF膜≥0.08 Mpa;PP膜≥0.08 Mpa。如果檢測的泡點值低于標準，則說明有泄漏即膜過濾器已損壞，必須更換膜過濾器濾芯。每次生產使用過程中，要對膜過濾器連續(xù)監(jiān)測，如果過濾器流量出現(xiàn)明顯下降，表明膜過濾器已堵塞，需要對濾芯進行反沖洗清潔維護，必要時需更換新濾芯。一般膜過濾器設有三道過濾，即孔徑0.65 μm的預過濾濾膜、孔徑0.45 μm的粗過濾濾膜和孔徑0.22 μm的精過濾濾膜。生產中要定時仔細觀察膜過濾器的壓力表，按表1所示判斷更換相應過濾器。

表 1 膜過濾器壓差控制標準(壓差﹥0.15 Mpa)

2.2 結晶罐的無菌處理技術

結晶罐是粉針注射劑常用的無菌生產設備，工作潔凈環(huán)境要求為百級。結晶罐每次使用前、后都要進行無菌清潔處理。結晶罐的無菌處理，首先用注射水沖洗管路、罐壁，然后用75%乙醇沖洗管路、罐壁。在使用前，要重新做一次無菌處理，即用75%乙醇沖洗管路、罐壁，再用注射用水，沖洗結晶罐。

在處理結晶罐時要注意的是沖洗管路、罐壁的75%乙醇和注射用水，必須是經膜過濾器過濾的；沖刷結晶罐時重點清洗攪拌器，尤其是角落，要清洗徹底。然后檢測可見異物，檢測合格后，放凈罐內存水。處理后的結晶罐，要在盡可能短的時間內投入使用，超過24 h再使用需重新清潔處理。

2.3 管道閥門的無菌處理技術

管道閥門在生產中是不容忽視的，需要定期進行無菌清潔處理。尤其是閥門，在生產中數(shù)量大、死角多，清理難度相對較大。一般在每次與結晶罐、管路一起進行日常清潔處理的同時，還要定期進行拆卸解體清潔[6]。具體解體清潔程序如圖2所示，左圖為常用的不銹鋼球閥的圖片，右側為解體后的球閥零部件圖片，須按照圖示進行拆卸解體，對所有零部件進行清洗，然后用75%乙醇浸泡消毒滅菌，使用前再按順序組裝即可。

圖 2 常用球閥無菌處理分解圖

2.4 粉碎機的無菌處理技術

粉碎設備是粉針生產中常用設備。在每次使用之后要進行無菌清潔處理，尤其是需要拆卸的零部件，步驟不能省略。具體操作時，先拆下篩網(wǎng)和護套，用注射用水清洗篩網(wǎng)和錐形護套。用注射用水清洗粉碎機拆下的旋轉刀具和漏斗，清除上面的粉塵。清洗潔凈后，用75%的乙醇將零件進行清洗消毒。然后用注射用水沖洗粉碎機固定旋轉刀具的刀架，再用75%的乙醇沖洗消毒，晾干。超過24 h后使用需重新進行清潔處理。清洗時直接接觸藥品的部位要重點處理。

2.5 混粉機的無菌處理技術

混粉機在每次使用之后也要進行無菌清潔處理。具體操作時，先在混粉機中裝入注射用水適量，開啟混粉機正向轉動5 min，然后反向轉動5 min，將混粉機中注射用水排空，檢可見異物，合格后，裝入適量75%乙醇，開啟混粉機正向轉動5 min，然后反向轉動5 min，將混粉機中乙醇排空，檢可見異物，合格后，繼續(xù)轉動2 h，停止轉動檢查機器內壁有無水珠，沒有則為合格，備用。清洗時要重點清洗直接接觸藥品的部位混粉機內壁。

2.6 真空干燥機的無菌處理技術

真空干燥機在每次使用之后要進行無菌清潔處理。先用法蘭桶準備半桶注射用水，關閉振干機出料閥門，打開真空閥門、抽料閥門，將法蘭桶內注射用水抽入振干機內，關閉真空閥門、抽料閥門，打開干燥機上蓋、出料閥門、排氣閥門，用注射用水沖洗潔凈內壁，同時在出料口用法蘭桶接出沖洗機器內壁的注射用水，再用75%乙醇消毒機器內壁后，關閉出料閥門，備用。超過24 h后使用需重新清潔。

3 結 語

總之，粉針注射劑具有區(qū)別于其他普通制劑的特殊性，質量要求十分嚴格，控制不好很容易出現(xiàn)嚴重不良反應甚至危及患者生命。要保證無菌、澄明等指標要求，生產中就必須做好粉針注射劑生產設備的無菌處理工作，容不得僥幸心理。既要逐條理解并嚴格遵守新版GMP的條文規(guī)定，又要結合實踐針對不同環(huán)節(jié)把這些轉化為切實可行的具體措施，保證整個生產過程符合潔凈度要求，從而生產出合格的無菌藥品。以上研究總結的這套注射劑生產設備無菌處理技術，經過實踐檢驗是行之有效和易于操作的，能夠保證設備達到注射劑生產的無菌質量要求。

[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產質量管理規(guī)范(2010年修訂)[S].2010.

[2] 繆德驊.新的起點——國家標準《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》簡介[J].醫(yī)藥工程設計,2009，30(1):1-5.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局,國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品生產驗證指南[M].北京：化學工業(yè)出版社,2003.

[4] 王 澤,楊宗發(fā).制劑設備[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2013.

[5] 鄧海根.制藥企業(yè)GMP管理實用指南[M].北京：中國計量出版社,2000.

[6] 張 珩,王存文.制藥設備與工藝設計[M].北京：高等教育出版社,2008.