藥品風(fēng)險(xiǎn)分類研究

閆泉

摘 要：目前，在國(guó)內(nèi)正處于藥品風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管概念達(dá)成共識(shí)的時(shí)期，科學(xué)監(jiān)管藥品風(fēng)險(xiǎn)需要有效區(qū)分不同藥品風(fēng)險(xiǎn)。重大藥害事件爆發(fā)式體現(xiàn)了當(dāng)前藥品安全風(fēng)險(xiǎn)存在的問(wèn)題。以近十年來(lái)的藥害事件入手，研究引發(fā)藥品安全問(wèn)題的藥品風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)按照藥品生命周期對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類。

關(guān)鍵詞：藥品風(fēng)險(xiǎn)；藥害事件；風(fēng)險(xiǎn)分類

中圖分類號(hào)：TB 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3198（2014）15-0175-03

0 引言

我國(guó)正處于藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的高發(fā)期和矛盾凸顯期，從“欣弗”事件，到中藥注射劑事件，再到“蜀中”制藥風(fēng)波，藥品安全問(wèn)題一直是媒體關(guān)注的焦點(diǎn)。面對(duì)藥害事件的頻發(fā)，我國(guó)不乏有人簡(jiǎn)單地、盲目地將藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的責(zé)任完全、直接歸咎于藥品監(jiān)管部門的監(jiān)管不力，認(rèn)為若加強(qiáng)監(jiān)管就可以完全避免藥品安全風(fēng)險(xiǎn)，甚至提出了監(jiān)管目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)藥品安全“零風(fēng)險(xiǎn)”。正如任何一個(gè)硬幣都是有兩面，過(guò)度的強(qiáng)調(diào)藥品安全監(jiān)管責(zé)任，不僅不能完全避免藥品風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)嚴(yán)重影響到監(jiān)管機(jī)構(gòu)、監(jiān)管隊(duì)伍的監(jiān)管積極性，進(jìn)而影響監(jiān)管效率；過(guò)度進(jìn)行藥品監(jiān)管，忽略監(jiān)管中的科學(xué)性問(wèn)題，會(huì)給藥品產(chǎn)業(yè)發(fā)展帶來(lái)羈絆，影響藥品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，藥品產(chǎn)業(yè)的萎縮毫無(wú)疑問(wèn)又會(huì)無(wú)限加大藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。所以，合理分析導(dǎo)致藥害事件的風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)而謀求最大限度的降低藥品風(fēng)險(xiǎn)（產(chǎn)出），是我們所應(yīng)當(dāng)關(guān)注和研究的。

1 我國(guó)藥害事件

藥害事件的產(chǎn)生，是當(dāng)時(shí)社會(huì)藥品安全風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題集中的體現(xiàn)，即是說(shuō)藥害事件是在當(dāng)時(shí)社會(huì)的環(huán)境、政策等人文條件以及科學(xué)、技術(shù)等技術(shù)條件下最能反映藥品風(fēng)險(xiǎn)因素的有力證據(jù)。

藥害事件反映的風(fēng)險(xiǎn)因素情況有兩個(gè)重要特點(diǎn)，第一點(diǎn)是多因一果，導(dǎo)致藥害后果的往往并非簡(jiǎn)單“一因”所致，而是存在于兩個(gè)或以上環(huán)節(jié)的“多因”。以“齊二藥”事件為例，眾所周知，二甘醇替代了藥用丙二醇的“亮菌甲素”，并非特供特定醫(yī)院，為何傷害后果卻獨(dú)獨(dú)在該醫(yī)院產(chǎn)生？與該醫(yī)院是?？漆t(yī)院，接受的是重癥病人，用藥量超說(shuō)明書有關(guān)。正因?yàn)橛盟幜看?，起到了“推波助瀾”的作用，多因才致一果。但不可否認(rèn)的是，生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的“替代”是風(fēng)險(xiǎn)的主因。

第二個(gè)特點(diǎn)就是時(shí)效性很強(qiáng)，藥害事件的發(fā)生受限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)以及人文條件，比如著名的“反應(yīng)停”事件，當(dāng)今的技術(shù)條件已經(jīng)可以完全防控其所帶來(lái)的藥品風(fēng)險(xiǎn)。所以筆者選擇我國(guó)近十年以來(lái)的重大藥害事件，對(duì)其產(chǎn)生原因以及存在的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行總結(jié)。

通過(guò)以上重大藥害事件及其風(fēng)險(xiǎn)因素分析可以看出，藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、流通和使用過(guò)程中均存在藥品風(fēng)險(xiǎn)因素，諸如藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理問(wèn)題、藥品存在設(shè)計(jì)缺陷問(wèn)題等。在藥品生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)中，具體都有哪些因素影響著藥品安全，通過(guò)對(duì)具體藥害事件的分析分類如下。

2 藥品安全風(fēng)險(xiǎn)分類

2.1 藥品研發(fā)階段安全風(fēng)險(xiǎn)

藥品研發(fā)其實(shí)是對(duì)藥物分子不斷認(rèn)識(shí)的過(guò)程，從臨床前藥理、藥效、毒理實(shí)驗(yàn)，到臨床試驗(yàn)，以及上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，都是從不同階段、不同方面對(duì)藥品安全進(jìn)行預(yù)測(cè)、評(píng)估。藥品在上市前要經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，之后要分階段進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，最終通過(guò)審批之后才能成功上市。然而動(dòng)物對(duì)藥物的代謝往往和人類差異很大，且臨床試驗(yàn)受試者是有限的，受研究技術(shù)水平、時(shí)間、條件等因素制約，上市前不可能摸索清楚藥品所有的不良反應(yīng)。而臨床研究中，藥物的有效性是可以被證明的，因?yàn)橥ㄟ^(guò)良好的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，證明有效性“存在”在邏輯上是可行的；但是證明藥物的安全性，則需要證明“不存在”，這在邏輯上是不可行的。即使臨床試驗(yàn)中沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，也不能就此證明該藥不存在嚴(yán)重不良反應(yīng)。所以，在嚴(yán)格的意義上，只能以某種特定的癥狀作為臨床觀察終點(diǎn)，證明某些特定的安全風(fēng)險(xiǎn)的存在，但是藥品全面的安全性是不能被證明的。

正因?yàn)樗幤吩谏鲜星把芯康倪^(guò)程中，無(wú)法對(duì)其各方面的安全性進(jìn)行證明，所以任何藥品在上市時(shí)，都存在一定的安全隱患。因此，藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的存在是必然、不可避免的。

2006年6月至7月安徽華源藥業(yè)生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（“欣弗”）未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果，經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明無(wú)菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。在這起案件中，生產(chǎn)過(guò)程中的“偷工減料”是藥品質(zhì)量安全性不過(guò)關(guān)的主要原因。但是通過(guò)對(duì)該公司的行為進(jìn)行深入調(diào)查分析后，發(fā)現(xiàn)此藥品在研發(fā)設(shè)計(jì)階段就存在很大的缺陷?？肆置顾亓姿狨ブ暗膭┬褪羌∪庾⑸涞男∷槃?，后來(lái)才將其變成靜脈滴注的大輸液。而改為大輸液更容易引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且對(duì)滅菌的要求也更高。該事件發(fā)生后部分專家指出，由于克林霉素水溶性不夠穩(wěn)定，雜質(zhì)較多，儲(chǔ)存運(yùn)輸過(guò)程中容易出現(xiàn)問(wèn)題，不太適宜采用大輸液劑型。在國(guó)外，包括美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的處方中，克林霉素就沒(méi)有被批準(zhǔn)為大輸液劑型。“欣弗”大輸液劑型生產(chǎn)所用的是熱壓消毒滅菌法，高壓滅菌器的常規(guī)操作溫度是121℃，時(shí)間是20min，或者115℃，30分鐘也可以達(dá)到相同滅菌效果。但是克林霉素磷酸酯在兩種滅菌溫度與相應(yīng)時(shí)間下均會(huì)部分降解，造成注射液內(nèi)有效成分的缺失和藥效的下降。華源藥業(yè)在經(jīng)過(guò)一番藥效與安全性以及經(jīng)濟(jì)利益的博弈后選擇縮短4分鐘的滅菌時(shí)間，在一定程度上保證了藥效，但導(dǎo)致藥品的質(zhì)量缺陷，最終釀成了悲劇。

通過(guò)對(duì)“萬(wàn)絡(luò)”事件以及“欣弗”事件等研發(fā)過(guò)程藥害事件進(jìn)行研究，將研發(fā)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)為以下幾點(diǎn)：未知不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、可以避免的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、注冊(cè)檢查審查風(fēng)險(xiǎn)。如表2所示。

2.2 藥品生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)

“齊二藥”事件發(fā)生的原因在于不法商人銷售假冒藥用輔料，齊齊哈爾第二制藥有限公司管理和采購(gòu)人員嚴(yán)重違規(guī)操作以及質(zhì)量檢驗(yàn)人員專業(yè)知識(shí)匱乏，致使有腎毒性的二甘醇混入其中，從藥品供應(yīng)鏈環(huán)節(jié)的角度上來(lái)說(shuō)，“齊二藥”事件是因?yàn)樗幤飞a(chǎn)過(guò)程中藥用輔料的風(fēng)險(xiǎn)控制不當(dāng)造成的。

藥品生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)指藥品經(jīng)過(guò)國(guó)家藥品注冊(cè)審批之后，在藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的過(guò)程中所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。藥品的生產(chǎn)全過(guò)程，從原料、廠房設(shè)置，到生產(chǎn)過(guò)程的控制，到倉(cāng)儲(chǔ)都受到GMP規(guī)范約束，藥品生產(chǎn)企業(yè)要獲取《藥品生產(chǎn)許可證》、藥品批準(zhǔn)文號(hào)才可以對(duì)藥品進(jìn)行生產(chǎn)。

通過(guò)對(duì)表一中的案例進(jìn)行分析，可以看出藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)出現(xiàn)藥品風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題的比例最大，畢竟藥品質(zhì)量的均一性取決于藥品的生產(chǎn)過(guò)程。不僅“齊二藥”事件，人用狂犬疫苗事件以及問(wèn)題膠囊事件、甲氨蝶呤事件等諸多事件等均存在生產(chǎn)環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)該類事件的產(chǎn)生原因進(jìn)行分析，按照不同的風(fēng)險(xiǎn)因素產(chǎn)生來(lái)源分類歸納為四個(gè)方面，分別是制度風(fēng)險(xiǎn)、人員風(fēng)險(xiǎn)、檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)和存貨管理風(fēng)險(xiǎn)，如表3所示。

2.3 藥品流通過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)

2008年，完達(dá)山刺五加注射液事件發(fā)生的主要原因就在于經(jīng)營(yíng)環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)控制出現(xiàn)問(wèn)題，其一是經(jīng)營(yíng)商本就不具備《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》，但是供應(yīng)商與醫(yī)院的采購(gòu)部門均未對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格審核便進(jìn)行了藥品交易。另外，在藥品流通過(guò)程中，經(jīng)營(yíng)者也未嚴(yán)格按照藥品儲(chǔ)存、運(yùn)輸與檢驗(yàn)要求實(shí)施相應(yīng)的措施，導(dǎo)致藥品受到了一種致病毒力很強(qiáng)的病原微生物的污染，進(jìn)而導(dǎo)致了悲劇的發(fā)生。

藥品流通過(guò)程分為兩大類，批發(fā)和零售，二者均需持有《藥品經(jīng)營(yíng)許可證》才可經(jīng)營(yíng)藥品。二者的區(qū)別在于零售直接面對(duì)供應(yīng)鏈的終端，即消費(fèi)者，而批發(fā)往往面對(duì)其他的藥品銷售企業(yè)或者醫(yī)療機(jī)構(gòu)。進(jìn)入到流通環(huán)節(jié)的藥品是會(huì)直接與使用者相接觸的，所以流通環(huán)節(jié)一旦存在藥品風(fēng)險(xiǎn)，則藥品有很大可能不會(huì)再經(jīng)過(guò)任何檢驗(yàn)即被使用，進(jìn)而產(chǎn)生藥品安全問(wèn)題。通過(guò)對(duì)山西疫苗等事件以及刺五加注射劑事件進(jìn)行分析研究，藥品流通中的風(fēng)險(xiǎn)包括藥品入庫(kù)驗(yàn)收，在庫(kù)養(yǎng)護(hù)，以及出庫(kù)檢查核對(duì)等制度，也包括藥品在運(yùn)輸過(guò)程中的條件。如表4所示。

2.4 藥品使用過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)

醫(yī)療機(jī)構(gòu)在藥品使用過(guò)程中也會(huì)存在一系列的安全風(fēng)險(xiǎn)，而且相比于研發(fā)、生產(chǎn)、流通過(guò)程，藥品使用過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)有其特殊性?！端幤饭芾矸ā芬?guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)是藥品的使用單位，其在使用藥品的過(guò)程中，涉及到倉(cāng)儲(chǔ)人員、藥師、護(hù)士、醫(yī)師、患者等多個(gè)參與主體，因此也存在多種不同的藥品風(fēng)險(xiǎn)，藥品處方僅是整個(gè)過(guò)程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。因此，藥品使用過(guò)程中的安全風(fēng)險(xiǎn)有一定的復(fù)雜性。

事實(shí)上，導(dǎo)致藥害后果的往往并非簡(jiǎn)單“一因”所致，而是多因一果。最典型的即“齊二藥”事件。刺五加注射液事件也存在類似的風(fēng)險(xiǎn)因素，紅河州共有13家醫(yī)療單位使用刺五加注射液，但到目前為止，只有紅河州第四人民醫(yī)院發(fā)生此類嚴(yán)重的集中不良反應(yīng)。除去藥品本身的風(fēng)險(xiǎn)因素，紅河州第四人民醫(yī)院醫(yī)護(hù)人員擺藥用藥的過(guò)程中也存在違規(guī)操作，導(dǎo)致部分病毒的帶入，進(jìn)而發(fā)生了悲劇。

通過(guò)對(duì)相關(guān)藥害事件進(jìn)行分析研究，藥品使用環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)分為以下幾種：醫(yī)療機(jī)構(gòu)采購(gòu)風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品儲(chǔ)存風(fēng)險(xiǎn)，藥師藥品調(diào)配風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)護(hù)人員藥品發(fā)放風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)護(hù)人員藥物配制風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)護(hù)人員給藥過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)護(hù)人員用藥監(jiān)護(hù)風(fēng)險(xiǎn)，患者個(gè)體性風(fēng)險(xiǎn)，患者用藥風(fēng)險(xiǎn)。如表5所示。

3 結(jié)語(yǔ)

每一件藥害事件都是當(dāng)前社會(huì)中諸多藥品安全風(fēng)險(xiǎn)因素的爆發(fā)式體現(xiàn)，通過(guò)分析2004年以來(lái)我國(guó)發(fā)生的藥害事件形成原因，反映出當(dāng)今我國(guó)在藥品安全問(wèn)題上依然存在的一些重大漏洞。通過(guò)對(duì)將藥害事件中存在的風(fēng)險(xiǎn)因素按照藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、流通以及使用整個(gè)生命周期進(jìn)行細(xì)致化、具體化的分類梳理，為藥品監(jiān)督管理機(jī)制設(shè)計(jì)的提供了一定的微觀化的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，方便藥品監(jiān)管體系有目的、有條理監(jiān)管藥品風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)有利于監(jiān)管資源的優(yōu)化配置。

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