Klotho與FGF信號通路關(guān)系的研究進(jìn)展

管 旭，趙景宏

Klotho基因是Kuro-o等［1］于1997年研究自發(fā)性高血壓時發(fā)現(xiàn)的一個與人類衰老密切相關(guān)的基因，它在小鼠體內(nèi)的突變表達(dá)可引起壽命縮短及一系列類似人類衰老的表現(xiàn)，如骨質(zhì)疏松、動脈硬化、皮膚萎縮等。相反，過表達(dá)Klotho的轉(zhuǎn)基因小鼠則表現(xiàn)為壽命延長［2］，說明它有抗衰老的特性，因此Klotho基因也被稱為抗衰老基因。近來關(guān)于Klotho與成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)相互作用研究較多，本文就它們之間的關(guān)系做一綜述。

1 Klotho基因與蛋白

1.1 Klotho基因及蛋白生物學(xué)特性 人和小鼠的Klotho基因定位于染色體13q12區(qū)域，具有高度保守序列。Klotho基因全長約50 kb，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成。在外顯子3區(qū)，存在一個選擇性的剪切位點(diǎn)，因此可編碼生成跨膜型和分泌型2種蛋白產(chǎn)物?？缒ば蚄lotho蛋白是一個1014個氨基酸組成的約135 kD的Ⅰ型單次跨膜蛋白，由2個弱同源性的結(jié)構(gòu)域KL1和KL2組成的胞外區(qū)、單跨膜區(qū)和短胞內(nèi)區(qū)。分泌型的Klotho蛋白由550個氨基酸組成，僅有KL1結(jié)構(gòu)域，無KL2、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)。Klotho蛋白表達(dá)在特定的組織和器官。人的Klotho蛋白主要表達(dá)在腎臟的遠(yuǎn)曲小管，在胎盤、前列腺和小腸中也有表達(dá);小鼠Klotho蛋白主要高表達(dá)在腎臟的遠(yuǎn)曲小管和腦脈絡(luò)膜上，低表達(dá)在垂體、胎盤、睪丸、卵巢等器官。此外，還存在一種Klotho相關(guān)蛋白，它與Klotho蛋白有約40%的氨基酸序列一致，即β-Klotho蛋白，它主要表達(dá)在肝臟和白色脂肪組織［3］。

1.2 Klotho蛋白的功能

1.2.1 跨膜型Klotho蛋白和β-Klotho蛋白:跨膜Klotho蛋白主要作為FGF23的協(xié)同受體，通過激活FGF23信號通路，進(jìn)一步調(diào)控鈣磷代謝等;同樣，β-Klotho蛋白主要作為FGF15/19和FGF21的協(xié)同受體，通過激活相關(guān)通路從而調(diào)控糖代謝及脂肪代謝等生物學(xué)過程。

1.2.2 分泌型Klotho蛋白

1.2.2.1 抑制insulin/IGF通路:Klotho缺陷小鼠表現(xiàn)為低血糖及胰島素高敏感性，而Klotho過表達(dá)小鼠則呈現(xiàn)胰島素和胰島素生長因子1(IGF-1)抵抗［2］，說明 Klotho可抑制 insulin/IGF1信號通路，這可能與其改變胰島素受體和IGF1受體的葡聚糖及移除細(xì)胞表面唾液酸有關(guān)［4］。Klotho抑制insulin/IGF1信號可能與其抗衰老特性相關(guān)，大量基因?qū)W證據(jù)提示Insulin/IGF1信號通路的適度抑制是生命體抑制衰老的一種進(jìn)化保守機(jī)制。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰島素受體、胰島素受體底物(insulin receptor substrates，IRS)及PI3K編碼基因突變可引起果蠅等壽命延長，而且缺乏IGF-1受體、IRS-1及IRS-2的小鼠壽命也有所增加。人類研究也發(fā)現(xiàn)許多長壽老人存在IGF-1抵抗、IGF-1受體基因失能突變。因此，分泌型Klotho抑制insulin/IGF1信號通路是其抗衰老的機(jī)制之一。

1.2.2.2 抑制氧化應(yīng)激:機(jī)體代謝產(chǎn)生的活性氧類物質(zhì)(ROS)是造成細(xì)胞損傷的重要原因，該損傷被稱為氧化應(yīng)激，它可引起DNA、蛋白等生物大分子損傷，從而引起細(xì)胞功能衰退，造成衰老。轉(zhuǎn)錄因子Forhead box O(FOXO)可通過上調(diào)過氧化氫酶和超氧化物歧化酶2(SOD2)等抗氧化物酶的基因表達(dá)，從而清除對人體有害的氧自由基，降低氧化應(yīng)激［5］。Klotho過表達(dá)小鼠體內(nèi) SOD2表達(dá)水平升高，磷酸化FOXOs表達(dá)降低，且DNA氧化應(yīng)激損傷標(biāo)志物8-OHdG水平降低。此外，Klotho過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠在給予亞致死劑量的百草枯處理后，生存時間明顯較野生型長，提示Klotho過表達(dá)可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的抵抗。體外實(shí)驗(yàn)研究與體內(nèi)結(jié)果一致［6］。這說明Klotho可通過抑制insulin/IGF1通路上調(diào)FOXOS的表達(dá)，從而抑制氧化應(yīng)激，抑制衰老。

1.2.2.3 增加一氧化氮(NO)產(chǎn)物:NO在血管調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用。Klotho缺陷小鼠體內(nèi)大動脈和小動脈對乙酰膽堿引起的血管舒張反應(yīng)減弱，說明Klotho缺陷可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞NO合成減少。同樣，Klotho缺陷小鼠血管生成受損，而血管生成則依賴于內(nèi)皮來源的NO［7］。Klotho對NO合成的調(diào)節(jié)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

1.2.2.4 抑制wnt通路:盡管wnt通路對于干細(xì)胞增殖和生存必不可少，然而wnt通路持續(xù)激活可造成干細(xì)胞快速衰竭。最近研究報(bào)道分泌型Klotho蛋白可結(jié)合wnt信號通路配體，從而抑制其激活wnt通路［8］。同時，Klotho缺陷小鼠皮膚內(nèi)表皮干細(xì)胞數(shù)量減少，且呈現(xiàn)高wnt信號活性，說明Klotho缺乏可導(dǎo)致wnt通路持續(xù)激活，造成干細(xì)胞老化，干細(xì)胞功能失調(diào)可限制組織再生并影響衰老過程，因此Klotho抑制wnt通路也是其抑制衰老的機(jī)制之一。

1.2.2.5 影響腫瘤發(fā)生發(fā)展:Klotho在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。近年來研究證明，Klotho可通過抑制insulin/IGF1信號抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲［9］。Chen 等［10］也發(fā)現(xiàn) Klotho 可通過抑制insulin/IGF1信號來抑制肺癌細(xì)胞增殖，并可通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因bax/bcl-2促進(jìn)其凋亡。然而，有研究發(fā)現(xiàn)分泌型Klotho蛋白的高表達(dá)與卵巢癌的高患病風(fēng)險及死亡呈正相關(guān)，且與IGF1及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3呈正相關(guān)。因此，Klotho抑制insulin/IGF1信號對腫瘤發(fā)生發(fā)展是促進(jìn)還是抑制，其關(guān)系仍需進(jìn)一步探討。

2 FGF家族

2.1 FGF生物學(xué)特性 哺乳動物體內(nèi)共有18種FGF。這18種FGF又分為6個亞家族［11］，即FGF1亞家族(FGF1和FGF2)，F(xiàn)GF4亞家族(FGF4，F(xiàn)GF5和 FGF6)，F(xiàn)GF7 亞家族(FGF3，F(xiàn)GF7，F(xiàn)GF10 和FGF12)，F(xiàn)GF8 亞家族(FGF8，F(xiàn)GF17，F(xiàn)GF18)，F(xiàn)GF9亞家族 (FGF9，F(xiàn)GF16，F(xiàn)GF20)，F(xiàn)GF19 亞家族(FGF19，F(xiàn)GF21，F(xiàn)GF23)。前5個亞家族主要通過旁分泌形式調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育過程中組織發(fā)生和器官形成，而FGF19亞家族則通過內(nèi)分泌的形式調(diào)節(jié)它們的靶器官，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)膽汁酸、膽固醇、葡萄糖、VD和磷酸鹽平衡，因此FGF19亞家族又稱為內(nèi)分泌型FGF。

FGFs均包含由120～130個氨基酸組成的同源核心區(qū)域(12個逆平行β鏈組成)，其N端和C端基本序列不同導(dǎo)致其生理學(xué)功能不同。FGF核心區(qū)域中肝素硫酸氨基葡聚糖(heparan sulphate glycosaminoglycan，HSGAG)結(jié)合位點(diǎn)(HBS)由 β1-β2袢、部分β10和β12組成。旁分泌型 FGF的 HBS元件形成一個連續(xù)的陽性電荷表面，而內(nèi)分泌型FGF則正好相反，從空間上降低了其與HSGAG結(jié)合能力，從而形成其內(nèi)分泌特性［12］。

FGF家族成員主要通過結(jié)合細(xì)胞表面的FGF受體(FGFR)發(fā)揮作用。FGFRs為受體酪氨酸激酶，由4個基因編碼形成FGFR1-FGFR4。FGFR由3個胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域(D1-D3)、一個單次跨膜結(jié)構(gòu)域和一個胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。與FGFs和HSGAG結(jié)合后，F(xiàn)GFRs發(fā)生二聚化，胞激活胞內(nèi)磷脂酶C(PLC，又稱為FRS1)和FGFR底物2(FRS2)兩種底物。其中，PLC磷酸化及激活主要依賴于其SH2結(jié)構(gòu)域與FGFR C端結(jié)合，而FRS2則與FGFR近膜端磷酸化相關(guān)。FRS2磷酸化可進(jìn)一步激活Ras-MAPK和PI3k-Akt通路。

FGFs和FGFR基本序列的不同及其表達(dá)模式?jīng)Q定了其結(jié)合特異性。FGFRs選擇性剪接異構(gòu)體具有組織特異性，b異構(gòu)體主要在上皮組織表達(dá)，而c異構(gòu)體主要在間質(zhì)組織表達(dá)。正常情況下，上皮或間質(zhì)產(chǎn)生的FGFs一般激活其相反組織的配體，即上皮產(chǎn)生的FGFs激活FGFRc，而間質(zhì)產(chǎn)生的FGFs激活FGFRb。

2.2 FGF的功能

2.2.1 FGF1亞家族:Fgf1-/-和Fgf2-/-小鼠均可存活和繁殖，因此兩者的生物學(xué)功能不是很清楚。然而，給予大鼠注射FGF1和FGF2可降低血壓，并能恢復(fù)自發(fā)性高血壓大鼠體內(nèi)NO合成酶活性，而FGF2缺陷小鼠由于平滑肌收縮能力下降引起低血壓，這說明FGF1和FGF2可調(diào)節(jié)大鼠血壓［13］。

2.2.2 FGF4亞家族:FGF4在發(fā)育過程中作用廣泛，包括心臟瓣膜形成及四肢發(fā)育。FGF4敲除小鼠胚胎出現(xiàn)植入后致死現(xiàn)象，說明FGF4在滋養(yǎng)層發(fā)育中作用重要。FGF5可負(fù)調(diào)節(jié)毛囊生長周期。FGF6主要調(diào)節(jié)肌形成，F(xiàn)GF6敲除小鼠肌肉再生缺陷，損傷后可明顯增加纖維化。

2.2.3 FGF7亞家族:FGF7特異表達(dá)在間充質(zhì)細(xì)胞，是公認(rèn)的角質(zhì)細(xì)胞生長因子。FGF7缺陷小鼠可存活繁殖，僅有少量異常表現(xiàn)，如毛發(fā)褪色、腎單元減少等。皮膚損傷及膀胱腎臟損傷后FGF7水平明顯增加。Reinhard等［14］發(fā)現(xiàn)FGF3突變可導(dǎo)致其余FGFR2結(jié)合失常，從而引起內(nèi)耳發(fā)育不全、小耳畸形和小牙癥，這說明FGF3與內(nèi)耳、外耳及牙齒發(fā)育相關(guān)。FGF10是發(fā)育過程中多器官形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，Eli等［15］發(fā)現(xiàn)FGF10敲除鼠可表現(xiàn)為肺臟、四肢發(fā)育不全及盲結(jié)腸閉鎖，因而無法存活。FGF12可能與肝臟再生相關(guān)。

2.2.4 FGF8亞家族:FGF8與腦、四肢、耳、眼發(fā)育有關(guān);FGF17與前腦形成有關(guān);FGF18與成骨有關(guān)。FGF8缺陷小鼠可出現(xiàn)原胚發(fā)育不全，F(xiàn)GF17缺陷小鼠表現(xiàn)為大腦和小腦發(fā)育異常，而FGF18缺陷小鼠成骨標(biāo)記物表達(dá)下降及長骨骨化延遲。

2.2.5 FGF9亞家族:FGF9敲除小鼠表現(xiàn)為雄性向雌性性別轉(zhuǎn)換和肺發(fā)育不全，從而導(dǎo)致出生后短期內(nèi)死亡。更重要的是，F(xiàn)GF9亞家族可介導(dǎo)EMT信號，這與介導(dǎo)MET的FGF7亞家族功能正好相反。FGF16敲除小鼠表現(xiàn)明顯的心臟缺損，提示其與心臟發(fā)育關(guān)系密切。

2.2.6 FGF19亞家族:FGF19亞家族又稱為內(nèi)分泌型FGF，其作用主要依賴于Klotho。FGF15/19由小腸分泌抑制肝臟膽汁酸合成;FGF21由肝臟分泌作用于脂肪組織促進(jìn)脂肪分解;FGF23由骨分泌作用于腎臟和甲狀旁腺調(diào)節(jié)鈣磷代謝，抑制VD合成。

3 Klotho與FGF的關(guān)系

一般情況下，F(xiàn)GFs需要與胞外基質(zhì)中的硫酸乙酰肝素葡聚糖結(jié)合才能激活相應(yīng)FGFR。FGF結(jié)合FGFR/硫酸乙酰肝素復(fù)合體引起受體二聚化和自磷酸化，從而激活下游通路，如FGF受體底物2α(FGF receptor substrate 2α，F(xiàn)RS2α)，胞外信號調(diào)節(jié)激酶(excellular signal regulation kinase，ERK1/2)等。與旁分泌型FGFs不同，內(nèi)分泌型FGFs與硫酸乙酰肝素結(jié)合較弱，這使得它們可以脫離分泌細(xì)胞，從而進(jìn)入血液循環(huán)［16］。然而，這種脫離也導(dǎo)致內(nèi)分泌型的FGFs單獨(dú)與FGFR結(jié)合親和力下降，為了補(bǔ)償硫酸乙酰肝素的作用，它們需要Klotho蛋白家族與FGFR形成復(fù)合體，從而提高FGF-FGFR親和力［17］。

目前為止，已經(jīng)確定了3種Klotho家族蛋白可作為FGF家族的協(xié)同受體，即α-Klotho(即Klotho)，β-Klotho和乳糖酶樣蛋白。這3種蛋白均為單次跨膜蛋白，與FGFRs一起選擇性地結(jié)合3種內(nèi)分泌型FGF。其中，α-Klotho為 FGF23的協(xié)同受體，β-Klotho則為FGF19、FGF21的協(xié)同受體，而乳糖酶樣蛋白同樣為FGF19的協(xié)同受體［18］。

3.1 Klotho與FGF23 FGF23基因最早是在常染色體顯性遺傳低磷佝僂病(ADHR)患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)。ADHR體內(nèi)存在FGF23基因錯義突變，從而導(dǎo)致血清FGF23水平上升，造成患者體內(nèi)磷酸鹽丟失和骨化缺陷。

FGF23是一種骨來源的激素樣細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)FGF23可通過與受體FGFR結(jié)合作用于腎小管，降低NaPi-2a及NaPi-2a協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，從而減少腎臟磷酸鹽重吸收并促進(jìn)腎臟磷酸鹽排泄，從而負(fù)性調(diào)節(jié)磷酸鹽平衡。同樣，F(xiàn)GF23可通過抑制維生素D(VD)活化酶1α羥化酶的表達(dá)，從而降低活性 VD 1，25(OH)2-VD3的合成。此外，F(xiàn)GF23還可誘導(dǎo)24-羥化酶產(chǎn)生，后者可降解活性VD。由于活性VD可增強(qiáng)小腸磷吸收，F(xiàn)GF23通過降低活性VD也可影響血磷水平。

此外，F(xiàn)GF23與其他調(diào)節(jié)鈣磷代謝的激素之間存在相互作用。1，25(OH)2-VD3可通過與FGF23啟動子上VD反應(yīng)元件結(jié)合激活FGF23的轉(zhuǎn)錄，而FGF23的增加則抑制1，25(OH)2-VD3。FGF23可抑制PTH合成，而PTH則可能通過作用于成骨細(xì)胞促進(jìn)FGF23分泌。然而，Yuan等［19］發(fā)現(xiàn) FGF23并不是PTH發(fā)揮作用必需的信號。因此，F(xiàn)GF23與其它激素的相互作用仍需更多的研究證實(shí)。盡管FGF23可與多個 FGFR結(jié)合，但是其親和力較低(Kd=200-700nM)，不足以激活FGFR發(fā)揮其生理作用，因此需要協(xié)同受體增強(qiáng)親和力。研究發(fā)現(xiàn)，Klotho缺陷大鼠與FGF23基因敲除大鼠具有相同表型(如高磷血癥、高 VD 血癥)［20］，說明 Klotho是FGF23受體的協(xié)同受體?，F(xiàn)已證實(shí)，Klotho/FGFR復(fù)合體較獨(dú)立的FGFR對FGF23具有更高的親和力，F(xiàn)GF23通過與Klotho/FGFR復(fù)合體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)。Klotho表達(dá)的組織特異性決定了FGF23的靶向性，如腎遠(yuǎn)曲小管、腦脈絡(luò)膜等。

以腎臟為例，Klotho主要在遠(yuǎn)曲小管表達(dá)，而磷吸收及VD合成主要在近曲小管進(jìn)行，F(xiàn)GF23能夠在不表達(dá)Klotho的近曲小管激活FGFR，可能是膜型Klotho蛋白被剪切成分泌型Klotho蛋白發(fā)揮作用。因此，Klotho與FGF23結(jié)合后如何發(fā)揮作用仍需進(jìn)一步證實(shí)。

3.2 Klotho與 FGF15/19 FGF15/19可結(jié)合 α-Klotho或β-Klotho兩種協(xié)同受體發(fā)揮作用。然而FGF15/19與α-Klotho結(jié)合后的生物學(xué)效應(yīng)尚不清楚。研究表明，在β-Klotho存在的情況下，F(xiàn)GF15/19主要通過激活FGFR4，從而發(fā)揮生物學(xué)作用。

FGF19首先在胎兒大腦中發(fā)現(xiàn)，盡管它與鼠類同源物FGF15僅有50%左右的氨基酸一致性，它們卻有相同的表達(dá)譜，研究表明，F(xiàn)GF15/19在成體中樞神經(jīng)系統(tǒng)無表達(dá)［21］，F(xiàn)GF15主要表達(dá)在肝臟，而FGF19則表達(dá)在肝臟和膽囊［22］。FGF15在胎鼠中樞神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用，F(xiàn)GF15敲除胎鼠表現(xiàn)為神經(jīng)前體細(xì)胞增殖受抑制而分化增強(qiáng)［23］，因此FGF15可抑制胎兒神經(jīng)前體增殖并促進(jìn)其分化。

FGF15/19在成體內(nèi)主要作用是調(diào)節(jié)膽汁酸平衡，而膽汁酸對飲食中脂類增溶相關(guān)。體內(nèi)調(diào)節(jié)膽汁酸平衡的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)子是FXR(farnesoid X receptor)，而在肝臟中 FXR調(diào)節(jié)的基因主要為CYP7A1(cholesterol 7α-hydroxylase)，它編碼經(jīng)典膽汁酸生物合成途徑中的限速酶－膽固醇7α羥化酶。FXR抑制CYP7A1有兩種機(jī)制，一種是通過誘導(dǎo)一種孤兒核受體SHP結(jié)合CYP7A1啟動子從而抑制其轉(zhuǎn)錄;另一種通過誘導(dǎo)FGF15/19，而后者也可抑制 CYP7A1。研究表明，F(xiàn)GF15/19通過結(jié)合FGFR4/β-Klotho抑制CYP7A1。FGF15基因敲除小鼠、FGFR4敲除鼠及β-Klotho基因敲除鼠都表現(xiàn)為膽汁酸合成及CYP7A1表達(dá)增加，說明小腸分泌的FGF15/19可轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，與FGFR4/β-Klotho受體復(fù)合物結(jié)合抑制膽汁酸合成限速酶CYP7A1的表達(dá)［24］。更重要的是，SHP敲除小鼠中FGF15/19抑制CYP7A1的能力喪失［25］，提示 SHP和 FGF15/19通路的融合作用。

3.3 Klotho與FGF21 FGF21首先發(fā)現(xiàn)在成年小鼠肝臟中大量表達(dá)，其功能為誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞葡萄糖運(yùn)載體1產(chǎn)生，促進(jìn)葡萄糖攝取。之后大量研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21可降低血糖、血脂及胰島素水平，并降低LDL增加HDL水平，說明其與體內(nèi)代謝密切相關(guān)。在胰島素抵抗小鼠中給予FGF21可增加其血糖水平、葡萄糖耐受和胰島素敏感性，這說明FGF21還可增加機(jī)體胰島素敏感性。

Suzuki等［26］發(fā)現(xiàn)FGF21主要通過結(jié)合FGFRsβ-Klotho受體復(fù)合物發(fā)揮作用，其中 FGFRs包括FGFR1c，F(xiàn)GFR2c和FGFR3c。其中β-Klotho主要表達(dá)在肝臟、白色脂肪組織(WAT)及褐色脂肪組織(BAT)，因此FGF21通過刺激這些組織中ERK1/2磷酸化調(diào)控基因表達(dá)。

研究表明，F(xiàn)GF21可通過調(diào)節(jié)GLUT-1和提高IRS-1水平增加脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取降低血糖，還可降低胞內(nèi)甘油三酯的水平;在肝臟細(xì)胞，F(xiàn)GF21主要通過促進(jìn)糖異生和調(diào)節(jié)膽固醇調(diào)節(jié)糖脂代謝。有關(guān)FGF21如何調(diào)控轉(zhuǎn)錄仍不是很清楚，研究發(fā)現(xiàn)它可降低肝臟內(nèi)脂類生成轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1的水平，誘導(dǎo)肝臟和WAT中代謝共刺激蛋白 PGC-1α 的水平［27］。此外，β-Klotho在胰腺中也有表達(dá)。在大鼠胰島中，F(xiàn)GF21治療可刺激ERK1/2和Akt信號增加胰島素mRNA和蛋白水平，并可增加胰島數(shù)量和胰島素水平維持。β-Klotho在下丘腦中也有表達(dá)，給予注射 FGF21兩周后，發(fā)現(xiàn)FGF21可增加下丘腦中促進(jìn)食欲的激素神經(jīng)肽Y的表達(dá)并降低食欲的激素pro-opiomelanocortin的表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)FGF21可通過血腦屏障增加飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠食物攝取、能量消耗及胰島素敏感性［28］。

4 展望

FGF19亞家族可通過結(jié)合不同的Klotho蛋白提高其與FGFR的親和力，通過激活FGFR調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)，調(diào)控鈣磷代謝、糖脂代謝、膽汁酸合成等一系列生物學(xué)過程，通路中任何成員異常均可引起相應(yīng)的疾病發(fā)生，如 ADHR、TIO(tumor-induced osteomalacia)等。因此通過了解FGF和Klotho的關(guān)系，可進(jìn)一步了解這些疾病的發(fā)病機(jī)制，并通過調(diào)節(jié)FGF或Klotho的水平治療這些疾病。此外，關(guān)于Klotho和FGF關(guān)系研究中仍然存在一些問題和矛盾，如Klotho的作用方式、FGFR激活后具體調(diào)控機(jī)制等，這些都需要更多的研究證實(shí)。

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