一例腎功能損害患者使用地高辛的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

朱 勤,陸小兒

0 引言

地高辛是臨床常用的強(qiáng)心苷類藥物，主要用于治療各種急、慢性心功能不全，控制伴有快速心室率的心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)患者的心室率及室上性心動(dòng)過速等，療效肯定。由于其治療安全范圍小，一般治療量已接近60%的中毒劑量，而且對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性個(gè)體差異較大，多種因素都可以誘發(fā)或加重地高辛中毒。地高辛主要經(jīng)腎臟排泄，在腎功能正常時(shí)，半衰期為36 h；但在腎功能損害時(shí)，半衰期可增加至87～110 h。肝腎功能越差，中毒發(fā)生率越高[1]。本文通過對(duì)1例腎功能損害患者使用地高辛的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師在實(shí)際工作中如何結(jié)合患者特點(diǎn)，對(duì)使用地高辛的腎功能損害患者進(jìn)行個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，從而保障其治療效果及用藥安全。

1 病例資料

患者，女，82歲，體重56.5 kg，既往有“高血壓病”病史40余年，“慢性腎炎”病史10年，“心房纖維性顫動(dòng)”病史10余年，患者于10年前勞累后感胸骨后疼痛，呈壓榨樣，持續(xù)約5 min，休息并口服“救心丸”后可緩解。5年前來我院住院，行冠脈造影檢查顯示：LAD、LCX普遍變細(xì)，局部狹窄90%，回旋支近段60%、中段90%，左室后支95%，RCA植入CYPHER 2.75 mm×28 mm支架1枚。術(shù)后長期口服阿司匹林、阿托伐他汀、美托洛爾、纈沙坦。術(shù)后未再出現(xiàn)胸痛，但遇天氣變化或活動(dòng)后易出現(xiàn)胸悶、氣促，對(duì)癥治療后可緩解，1周前患者再次于活動(dòng)后出現(xiàn)胸悶、氣促，伴咳嗽、痰液粘稠不易咳出及雙下肢凹陷性浮腫，于2013年1月20日入住我院心內(nèi)科治療。體檢：T 36.5 ℃，P 90次/min，R 18次/min，BP 152/72 mmHg，患者神志清，精神軟，兩肺呼吸音粗，右肺可聞及哮鳴音，心律不齊，第一心音強(qiáng)弱不等，雜音未聞及，腹部平軟，無壓痛及反跳痛。血常規(guī)：WBC 5.4×109/L，N 54.6%，紅細(xì)胞3.17×1012/L，血紅蛋白103 g/L。血生化：肌酐236 μmol/L，尿酸410 μmol/L，尿素13.5 mmol/L，肝功能正常。血BNP 478 ng/mL。肌鈣蛋白正常。尿常規(guī)：潛血+，尿蛋白陰性。心電圖示：心房顫動(dòng)。心臟彩超：雙側(cè)心房增大，左室內(nèi)徑正常，上限左室壁整體運(yùn)動(dòng)稍減低，二尖瓣瓣緣略厚伴輕中度反流，三尖瓣瓣緣略厚伴中度反流。中度肺高壓。左室收縮功能降低EF 0.47。入院診斷：①冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，冠脈支架植入術(shù)后，心力衰竭，心功能Ⅲ級(jí)；②心房顫動(dòng)；③高血壓??；④慢性腎炎；⑤慢性腎功能不全；⑥上呼吸道感染。

2 治療方案及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 主要治療過程 患者冠脈支架植入術(shù)后長期口服阿司匹林、阿托伐他汀、美托洛爾、纈沙坦，入院后繼續(xù)服用上述藥物，針對(duì)患者活動(dòng)后出現(xiàn)胸悶、氣促，伴咳嗽、痰液粘稠不易咳出及雙下肢凹陷性浮腫癥狀。入住心內(nèi)科后給予以下治療：呋塞米片利尿；地高辛片改善心臟功能及控制心率；布地奈德混懸液、氨溴索霧化吸入，頭孢克洛膠囊抗炎；百令膠囊、腎復(fù)康膠囊保護(hù)腎功能。治療過程中密切監(jiān)測地高辛血藥濃度(C)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)及血鉀變化，見表1。

表1 患者地高辛血藥濃度、腎功及血鉀監(jiān)測結(jié)果

患者于2月4日出院，出院時(shí)患者無胸悶、胸痛，無發(fā)熱咳嗽。查體：兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率：80次/min，雙下肺未聞及明顯心律不齊，未聞及雜音，雙下肢浮腫消退。出院后于2月12日復(fù)查地高辛血藥濃度為 1.52 ng/mL。

2.2 地高辛的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.2.1 評(píng)估治療方案的合理性 根據(jù) 2007 年中國慢性心力衰竭診斷治療指南，慢性心力衰竭(CHF)的治療常規(guī)包括聯(lián)合使用三大類藥物，即利尿劑、β受體阻滯劑和ACEI或ARB。為了進(jìn)一步改善癥狀和控制心率，地高辛應(yīng)該是第4個(gè)聯(lián)用藥物。2012年歐洲心臟學(xué)會(huì)《急性和慢性心力衰竭診斷和處理指南》也指出[2]：對(duì)于已經(jīng)應(yīng)用β受體阻滯劑、ACEI或ARB類藥物、醛固酮受體拮抗劑仍存在持續(xù)心力衰竭癥狀的患者，可應(yīng)用地高辛，同時(shí)，該指南指出，心力衰竭伴房顫的患者，推薦地高辛作為除β受體阻滯劑外的二線藥物，以控制對(duì)β受體阻滯劑療效不佳的患者的心室率。該患者目前診斷為心力衰竭Ⅲ級(jí)伴房顫，可以使用地高辛。

2.2.2 計(jì)算地高辛個(gè)體化劑量 地高辛血清治療窗濃度范圍我國目前尚未統(tǒng)一?！吨腥A人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2010年版)規(guī)定為0.50～2.00 μg/L[3]，而《內(nèi)科學(xué)》中為0.10～2.00 μg/L[4]。國內(nèi)有學(xué)者提出將地高辛的治療濃度定為0.5～1.5 μg/L較為合適[5]。由于沒有研究顯示較高的地高辛血清濃度會(huì)產(chǎn)生明顯療效，因此，制定地高辛血清濃度宜選擇較低數(shù)值，以避免地高辛中毒。高鈣血癥、低鎂血癥、低鉀血癥、缺血性心臟病缺氧、高齡、低體重、腎功能減退等因素可降低地高辛的耐受性，因此，即使患者血藥濃度在正常范圍內(nèi)，也容易出現(xiàn)中毒現(xiàn)象。高齡伴腎功能不全患者，在計(jì)算群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)，地高辛的維持濃度為1.0 ng/mL時(shí)比較安全。根據(jù)該患者的年齡、血肌酐濃度情況，若要維持濃度為1.0 ng/mL，地高辛理論維持劑量應(yīng)該為0.064 5 mg/24 h[6]。

R=CLd×CP/F=(0.88Ccr+0.33BW)× CP/F

R={0.88×0.85×[(140-Age)×BW]/(0.818×Scr)+ 0.33BW}×CP/F

其中，R為給藥速度，CLd為藥物清除率，CP為靶濃度，F(xiàn)為生物利用度，Ccr為肌酐清除率，Scr為血肌酐濃度。

患者入院時(shí)(1月20日)，醫(yī)生給予地高辛0.125 mg，qd。為避免地高辛中毒，24日藥師建議地高辛減量至0.062 5 mg，qd，醫(yī)生采納地高辛減量，考慮到地高辛1/4粒不易掰開，醫(yī)生將醫(yī)囑改為0.125 mg，qod?；颊甙创藙┝糠?，29日地高辛血藥濃度為1.81 ng/mL，2月18日(出院后)為1.42 ng/mL。地高辛主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能下降可延緩地高辛的排泄，使其 t1/2延長，易造成蓄積中毒，對(duì)伴有慢性腎功能不全的患者，必須定期評(píng)估腎功能，根據(jù)腎功能調(diào)整地高辛的用量。

2.2.3 關(guān)注地高辛血藥濃度監(jiān)測時(shí)間 應(yīng)準(zhǔn)確掌握采血時(shí)間，需要關(guān)注以下幾點(diǎn)：①每日應(yīng)用維持量地高辛的患者，一般需 5～6個(gè)t1/2才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)，腎功能正?；颊咧辽傩枰? d，在此之前處于逐漸上升階段，故此前測定的血藥濃度比穩(wěn)態(tài)時(shí)的濃度低。而腎功能損害患者，由于地高辛的半衰期延長，達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間更長。②地高辛分布呈二室模型，中央室分布容積僅為外周室的1/10，6 h后才能從血液中向組織中完全分布。為了解中毒情況，應(yīng)在用藥后6 h采集血樣，以測定峰濃度。③人體內(nèi)約50%的地高辛與骨骼肌受體結(jié)合，運(yùn)動(dòng)可使地高辛與肌肉組織的結(jié)合增加，血藥濃度下降，故采樣前應(yīng)適當(dāng)休息。④地高辛經(jīng)常與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，因此，其在體內(nèi)的血藥濃度變化情況就更加復(fù)雜。故在開始、調(diào)整和停止有相互作用的藥物時(shí)須監(jiān)測地高辛濃度，并及時(shí)根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及臨床癥狀調(diào)整劑量，以保證患者安全、有效地使用地高辛。基于上述原因以及該患者目前出現(xiàn)腎功能不全，臨床藥師與主管醫(yī)生商討后確定采血日期，同時(shí)提醒護(hù)士應(yīng)在服藥后6 h至下次服藥前安靜時(shí)抽取血樣。

2.2.4 審核當(dāng)前用藥，注意可能存在的相互作用 地高辛與其他藥物合用時(shí)，常常由于藥物相互作用而使其血藥濃度出現(xiàn)波動(dòng)，影響地高辛的療效，甚至出現(xiàn)中毒反應(yīng)。本例患者使用抗菌藥物、抗高血壓藥、降脂藥等，臨床上應(yīng)盡可能選擇對(duì)地高辛血藥濃度影響小的藥物，如美托洛爾、小劑量阿托伐他汀、纈沙坦[7-8]。由于患者入院后監(jiān)測血壓較高，加用了硝苯地平控釋片。硝苯地平可改變地高辛的藥動(dòng)學(xué)，使地高辛血藥濃度增加[7]，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整地高辛的給藥方案，密切監(jiān)測其濃度。

2.2.5 密切監(jiān)測電解質(zhì) 血鉀低于正常范圍時(shí)，心肌細(xì)胞 Na+-K+-ATP酶受到抑制，易促發(fā)強(qiáng)心苷的毒性反應(yīng)[9]。鎂是Na+-K+-ATP酶的輔酶，低鎂可誘發(fā)或加重心肌細(xì)胞失鉀，提高心肌對(duì)洋地黃的敏感性。高血鈣本身可引起異位節(jié)律及傳導(dǎo)阻滯，若與洋地黃合用，可起協(xié)同作用，增加洋地黃的心臟毒性反應(yīng)。總之，低鉀、低鎂、高鈣均可增強(qiáng)心肌對(duì)地高辛的敏感性。雖然尚未證實(shí)利尿劑能減少死亡率或住院率，但利尿劑能緩解呼吸困難和水腫，是 CHF治療的關(guān)鍵性藥物，臨床上常常使用髓袢利尿劑。本例患者使用呋塞米片進(jìn)行治療。呋塞米片的主要不良反應(yīng)是電解質(zhì)紊亂，可以引起低鉀、低鎂血癥，從而誘發(fā)心律失常。使用該類藥物應(yīng)密切監(jiān)測電解質(zhì)，尤其是血鉀，防止因出現(xiàn)低鉀血癥而加重病情。該患者在住院期間多次監(jiān)測電解質(zhì)情況，25日血鉀為3.2 mmol/L，立即予以氯化鉀緩釋片0.5 g/次口服，3次/d，29日升至正常(3.9 mmol/L)。

2.2.6 加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測 嚴(yán)密監(jiān)測心率：地高辛可降低竇房結(jié)自律性而減慢竇性頻率，減慢房室傳導(dǎo)速度，主要用于控制患者靜息狀態(tài)時(shí)的心室率；美托洛爾緩釋片可阻滯β受體，抑制交感神經(jīng)活性，減慢心率，主要用于控制患者運(yùn)動(dòng)等交感神經(jīng)激活狀態(tài)時(shí)的心室率。此患者聯(lián)合使用地高辛和美托洛爾緩釋片控制心室率，治療的目標(biāo)值為：將靜息狀態(tài)時(shí)的心室率控制在60～80次/min，運(yùn)動(dòng)狀態(tài)時(shí)的心室率控制在90～110次/min。經(jīng)監(jiān)測，該患者心室率在上述范圍內(nèi)，控制較好。

觀察、詢問患者是否出現(xiàn)胃腸道不適、頭暈、視物模糊、黃視、綠視、心律失常等癥狀，以預(yù)防患者發(fā)生洋地黃中毒。由于地高辛用量及時(shí)減少，患者在住院期間及出院后1個(gè)月隨訪均未出現(xiàn)地高辛中毒，且地高辛血藥濃度在正常范圍內(nèi)。

2.2.7 應(yīng)加強(qiáng)患者及監(jiān)護(hù)人的用藥教育 對(duì)使用地高辛的腎功能損害患者，藥師可以從以下方面對(duì)患者進(jìn)行指導(dǎo)教育：①建立服藥的依從性：告知患者地高辛的治療量與中毒量很接近，服用地高辛?xí)r一定要遵照醫(yī)囑，按時(shí)、按量服用，不要隨意增加劑量及服藥次數(shù)。②觀察不良反應(yīng)，強(qiáng)化自我預(yù)防：指導(dǎo)患者服用地高辛注意識(shí)別其中毒反應(yīng)并及時(shí)報(bào)告醫(yī)師，服用地高辛后若有消化道癥狀(如惡心、嘔吐)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(如精神抑郁或錯(cuò)亂)、視覺改變(如黃視、綠視)等，應(yīng)立即來院就診或報(bào)告醫(yī)師。③許多藥物與地高辛有相互作用，就診時(shí)必須告知醫(yī)生正在使用地高辛，不得私自服用其他藥物。切勿擅自使用含鈣制劑或者含鈣保健品。④告知患者及監(jiān)護(hù)人，目前地高辛的用法是隔天服用半粒，在早晨相對(duì)固定的時(shí)間服用，如果發(fā)生漏服，漏服時(shí)間超過24 h，則不必補(bǔ)服藥品，不可在下次服藥時(shí)加倍劑量服用，以免引起藥物中毒。⑤定期復(fù)查生命體征、腎功能、心電圖、血鉀水平、地高辛血藥濃度等。

3 討論

地高辛毒性較大，治療窗窄，影響因素多，容易發(fā)生中毒現(xiàn)象，且中毒時(shí)血藥濃度存在較大的個(gè)體差異，需要進(jìn)行個(gè)體化給藥。影響地高辛血藥濃度的危險(xiǎn)因素主要有年齡因素、體重因素、低鉀、高鈣血癥、藥物相互作用、肝腎功能減退及患者依從性等。臨床藥師以上述主要危險(xiǎn)因素作為切入點(diǎn)，通過對(duì)1例慢性腎功能不全合并多種疾病的老年患者進(jìn)行地高辛的個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，全程監(jiān)測電解質(zhì)平衡，基于地高辛的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)及患者的腎功能，協(xié)助醫(yī)生對(duì)地高辛的劑量及給藥間隔進(jìn)行調(diào)整，利用藥學(xué)查房，針對(duì)該患者的疾病情況開展用藥教育，提供藥學(xué)服務(wù)等，減少或避免了地高辛中毒不良事件的發(fā)生，保障了安全有效的藥物治療。

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