替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的療效觀察

郭 晶，張民偉，陳 菁，寧耀貴

0 引言

隨著抗生素的應(yīng)用，多重耐藥菌廣泛出現(xiàn)。鮑曼不動(dòng)桿菌為條件致病性需氧菌，廣泛存在于醫(yī)院環(huán)境，可感染人體的任何組織和部位，通過(guò)污染的環(huán)境、醫(yī)療器械以及帶菌醫(yī)護(hù)人員的手等環(huán)節(jié)在醫(yī)院內(nèi)傳播及流行。鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制復(fù)雜，主要是通過(guò)產(chǎn)生各種質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶如TENT-1TEM-2CARB-5、產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶gryaparC基因的突變以及外膜通透性降低等方式而對(duì)β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類以及氨基糖苷類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥[1]。鮑曼不動(dòng)桿菌因?yàn)槠滹@著的獲得性耐藥能力及較強(qiáng)的生存能力，成為院內(nèi)感染的主要病原菌之一[2-3]。因?yàn)轷U曼不動(dòng)桿菌對(duì)多種抗生素具有耐藥性，目前臨床缺乏有效的治療措施[4-5]。碳青霉烯類抗生素曾經(jīng)是治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的選擇，但隨著臨床應(yīng)用增多，出現(xiàn)越來(lái)越多的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥[6]。耐藥菌的出現(xiàn)限制臨床抗生素的選擇，同時(shí)增加住院時(shí)間及住院費(fèi)用[7]。替加環(huán)素是第一個(gè)被批準(zhǔn)的新型靜脈注射用甘氨酰四環(huán)素類抗生素，具有廣譜抗微生物活性，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌(除銅綠假單胞菌外)、厭氧菌及耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)均敏感[8]。替加環(huán)素是治療耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)感染的新選擇。但作為新藥，其對(duì)治療CRAB的療效仍無(wú)定論。目前國(guó)內(nèi)對(duì)替加環(huán)素治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(MDRAB)療效的研究尚少，故本研究的目的是回顧性分析替加環(huán)素對(duì)MDRAB導(dǎo)致的感染其微生物學(xué)及臨床療效。

1 材料與方法

1.1 病例來(lái)源 我院重癥醫(yī)學(xué)科 2011年9月至2013年5月收治的26例確診為MDRAB感染的患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考衛(wèi)生部制定的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，肺部感染診斷：患者痰量較前明顯增多，肺部出現(xiàn)啰音，痰培養(yǎng)連續(xù)2次檢出同一細(xì)菌，并有以下情況之一：①發(fā)熱；②白細(xì)胞總數(shù)和(或)中性粒細(xì)胞比例增高；③影像學(xué)提示肺部有炎性浸潤(rùn)。血流感染診斷：發(fā)熱，體溫>38 ℃或低體溫<36 ℃，可伴有寒戰(zhàn)，血培養(yǎng)檢出細(xì)菌，同時(shí)滿足以下情況之一：①有入侵門戶或遷徙病灶；②有全身中毒癥狀而無(wú)明顯感染灶；③有皮疹或出血點(diǎn)，肝脾腫大、血液中性粒細(xì)胞增多伴左移，且無(wú)其他原因可以解釋；④收縮壓低于90 mmHg，或較原收縮壓下降超過(guò)40 mmHg。26例患者均確診肺部感染和(或)血流感染，同時(shí)檢出MDRAB，年齡>18歲。若培養(yǎng)出MDRAB，但不滿足感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，則考慮定值。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡<18歲；替加環(huán)素治療<5 d；診斷為鮑曼不動(dòng)桿菌定植。

1.4 數(shù)據(jù)收集 年齡、性別、住ICU時(shí)間、原發(fā)感染部位、1個(gè)月內(nèi)有無(wú)使用碳青霉烯類抗生素、使用時(shí)間、藥敏試驗(yàn)結(jié)果、是否14 d死亡、是否醫(yī)院死亡。臨床治療有效(影像學(xué)顯示肺部炎癥范圍較前縮小，同時(shí)其臨床表現(xiàn)如痰量較前減少、體溫正常、白細(xì)胞總數(shù)較前有所下降)或失敗(無(wú)改善或惡化的感染癥狀)。微生物清除(當(dāng)抗生素治療之后未再培養(yǎng)出細(xì)菌，除銅綠假單胞菌外)或失敗(連續(xù)培養(yǎng)陽(yáng)性)。

1.5 藥敏試驗(yàn) 采用美國(guó)BD 公司生產(chǎn)PHOENIX-100型全自動(dòng)細(xì)菌鑒定和藥敏測(cè)試系統(tǒng)細(xì)菌鑒定和藥敏測(cè)試板條。參考相關(guān)文獻(xiàn)定義[10]，把替加環(huán)素MIC<2 mg/L定義為敏感；MIC≥2 mg/L而≤8 mg/L為中介；MIC>8 mg/L為耐藥(參考四環(huán)素的折點(diǎn))。在所有病例初始治療時(shí)替加環(huán)素MIC值均<2 mg/L。

1.6 用藥方法 替加環(huán)素(輝瑞公司，商品名：泰閣，規(guī)格：50 mg/瓶)首劑100 mg，隨后每12 h 50 mg靜脈滴注，療程≥5 d。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)描述患者治療有效率、細(xì)菌學(xué)清除率。應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本組患者全部按替加環(huán)素的標(biāo)準(zhǔn)方案治療。療程為5～14 d。平均年齡(53±15)歲。23～83歲，其中男17例，女9例。APACHEII評(píng)分25.5±6.6。住ICU時(shí)間為(33.2±21.8)d。14例患者存在相關(guān)誘發(fā)因素，包括糖尿病、皮肌炎、營(yíng)養(yǎng)不良、癌癥、肝硬化、急性肝功能衰竭、骨髓增生異常綜合征(MDS)、慢性腎衰竭等。

26例患者中17例診斷為肺部感染，10例診斷為血流感染(其中1例為肺部合并血流感染)。26例患者中22例用替加環(huán)素單一抗菌治療，2例聯(lián)用頭孢吡肟，2例聯(lián)用頭孢哌酮-舒巴坦。26例患者除培養(yǎng)鮑曼不動(dòng)桿菌外，3例同時(shí)培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，另有混合感染陰溝腸桿菌、糞腸球菌、屎腸球菌、產(chǎn)氣腸桿菌和金葡菌各1例。

2.2 既往使用抗生素情況 11例(42.3%)患者既往1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)碳青霉烯類抗生素。

2.3 臨床和細(xì)菌學(xué)療效 從肺部感染或(和)血流感染患者培養(yǎng)得到的鮑曼不動(dòng)桿菌大多對(duì)環(huán)丙沙星(22/26)、慶大霉素(21/26)、亞胺培南(21/26)、頭孢哌酮-舒巴坦(24/26)和哌拉西林-他唑巴坦(25/26)等藥物耐藥而對(duì)替加環(huán)素均顯敏感。

對(duì)26例鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者應(yīng)用替加環(huán)素治療后，17例(17/26,65.4%)臨床治療有效，22例(22/26,84.6%)微生物清除(培養(yǎng)結(jié)果陰性)。4例(15.4%)因臨床和細(xì)菌學(xué)反應(yīng)差而在2周內(nèi)死亡。其中血流感染9例中微生物學(xué)清除8例，臨床治療有效5例；肺部感染16例中微生物清除13例，臨床治療有效11例；1例血流感染合并肺部感染微生物和臨床反應(yīng)均成功。詳見表1。在使用替加環(huán)素之后，有2例患者培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素耐藥，9例患者培養(yǎng)出銅綠假單胞菌。

表1 患者一般情況、微生物、臨床療效及預(yù)后

3 討論

在ICU中，危重患者常有嚴(yán)重感染，導(dǎo)致碳青霉烯類抗菌藥物使用次數(shù)增多。本研究發(fā)現(xiàn)，納入實(shí)驗(yàn)中的患者均為多重耐藥菌，其中CRAB占80.8%，42.3%的患者既往(1個(gè)月內(nèi))使用過(guò)碳青霉烯類抗生素，由此帶來(lái)了碳青霉烯類暴露的問題[11]。碳青霉烯類暴露是指既往90 d使用過(guò)碳青霉素類藥物、碳青霉素初始治療無(wú)效、使用碳青霉烯有效需轉(zhuǎn)換其他抗生素。碳青霉烯類暴露會(huì)導(dǎo)致二重感染、篩選誘導(dǎo)出多重耐藥。其主要特點(diǎn)是碳青霉烯類抗生素耐藥非發(fā)酵菌明顯增加，導(dǎo)致臨床治療的困難。CHINET 監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)2010年不動(dòng)桿菌屬(其中鮑曼不動(dòng)桿菌占86.8%)對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為57.1%和58.3%[12]。2011年不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌(鮑曼不動(dòng)桿菌占88.6%)對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別上升到60.4%和61.4%，其耐藥率已經(jīng)超過(guò)一半[13]。有報(bào)道，CRAB導(dǎo)致的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)具有很高的死亡率，是VAP高死亡率的一個(gè)危險(xiǎn)因素，這給臨床治療帶來(lái)極大的困難[14]。替加環(huán)素已被批準(zhǔn)用于復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚和軟組織感染、社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎[15]。替加環(huán)素在VAP的作用是不確定的，在多重耐藥菌導(dǎo)致VAP治療上替加環(huán)素被認(rèn)為是一種選擇(除了銅綠假單胞菌外)。然而其他抗生素對(duì)CRAB沒有明確的療效(除多粘菌素E外)，但多粘菌素E的腎毒性及神經(jīng)毒性限制其應(yīng)用，故替加環(huán)素被認(rèn)為是治療CRAB為數(shù)不多的選擇之一[16]。

替加環(huán)素在MDRAB感染中有較好的療效。2008年報(bào)道系統(tǒng)回顧顯示，MDRAB感染使用替加環(huán)素治療成功率為76%[17]。而替加環(huán)素治療VAP的研究顯示臨床有效率是69%～88%及80%微生物學(xué)清除[7,18-19]，這與本研究結(jié)果相近。相比其他抗生素[20-21]，在MDRAB感染上，使用碳青霉烯聯(lián)合氨芐西林-舒巴坦病死率為30.8%，碳青霉烯類聯(lián)合阿米卡星病死率為50%，單獨(dú)碳青霉烯類病死率為58.3%。國(guó)內(nèi)龔裕強(qiáng)等[17]報(bào)道，大劑量的頭孢哌酮/舒巴坦治療MDRAB有效率為61.9%。而本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用替加環(huán)素治療病死率為15.4%，治療有效率為65.4%，優(yōu)于其他藥物。

替加環(huán)素在血流感染中亦有較好的效果。因替加環(huán)素在血液中的濃度低(平均Cmax為0.63～0.87 μg/mL)，故血流感染使用替加環(huán)素治療仍存在爭(zhēng)議。但是血流感染一般為組織中的細(xì)菌入血所致，如導(dǎo)管相關(guān)性感染、肝膿腫等，而替加環(huán)素在組織中的濃度極高，故其能清除組織中的細(xì)菌，血液中細(xì)菌也可逐步清除。許多文獻(xiàn)均有報(bào)道替加環(huán)素在血流感染中的療效良好，如Neuner等[22]報(bào)道，替加環(huán)素對(duì)耐碳青酶烯類的肺炎克雷伯菌血流感染的成功率能達(dá)94%；Poulakou等[7]報(bào)道，替加環(huán)素在血流感染中的臨床成功率為80%，細(xì)菌清除率為80%。在本研究中，替加環(huán)素治療血流感染的成功率達(dá)55.6%(本研究中血流感染的例數(shù)較少)。

為了進(jìn)一步提高療效，Anthony等[23]指出，替加環(huán)素折點(diǎn)應(yīng)選在MIC 1 mg/L，這樣會(huì)有更好的臨床反應(yīng)。另外，Scheetz等[10]提出，替加環(huán)素可能需要更高的劑量，以提高血液中的濃度，這對(duì)CRAB或中介的鮑曼不動(dòng)桿菌(CIRA)導(dǎo)致的血流感染有更好的療效。更改折點(diǎn)、提高藥物濃度可能進(jìn)一步提高替加環(huán)素的療效。

雖然替加環(huán)素在MDRAB感染中的療效良好，但仍存在一些問題。本研究結(jié)果顯示，替加環(huán)素的微生物清除率高于臨床療效，這可能與二重感染有關(guān)。34.6%(9/26)患者使用替加環(huán)素后，培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，Shin等[24]在研究中也發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌感染發(fā)生率為29.6%。銅綠假單胞菌對(duì)替加環(huán)素天然耐藥，如將其應(yīng)用在經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療中，可能需加用針對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌延誤聯(lián)合用藥。另外出現(xiàn)了2例替加環(huán)素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，推測(cè)除碳青霉烯類暴露外，還存在替加環(huán)素暴露的問題。Reid等[25]認(rèn)為，這可能是由外排泵機(jī)制導(dǎo)致。國(guó)內(nèi)鄧梅等[26]報(bào)道，活性外排泵AdeABC的出現(xiàn)在鮑曼不動(dòng)桿菌耐替加環(huán)素中起重要作用,其主要原因是無(wú)性復(fù)合體92(CC92)的傳播。當(dāng)然這一機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。還有其他報(bào)道指出[27]，未使用替加環(huán)素的患者也可能出現(xiàn)耐替加環(huán)素的鮑曼不動(dòng)桿菌，可能是其他抗生素的選擇壓力所造成的，其中使用碳青霉烯的患者出現(xiàn)的比例更高。

替加環(huán)素是治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的一種新選擇，更是治療CRAB為數(shù)不多的選擇之一，其臨床療效優(yōu)于其他藥物，但是如果更改其折點(diǎn)或增加藥物劑量，同時(shí)在經(jīng)驗(yàn)性治療上聯(lián)合用藥，可能能進(jìn)一步提高其療效。

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