頭孢菌素類藥物皮試液配制方法臨床研究進(jìn)展

鄧 敏

頭孢菌素是常見(jiàn)的廣譜、高效、低度類抗生素，2009年其銷售額占全球抗生素藥物市場(chǎng)的28%［1］，范銘［2］檢索1998年—2011年萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中因頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)而死亡的53例病人中，過(guò)敏性休克36例（67.92%），說(shuō)明有必要進(jìn)行頭孢菌素類藥物的皮膚敏感試驗(yàn)。目前，包括2005年版《中華人民共和國(guó)藥典》《中國(guó)國(guó)家處方集》等臨床用藥指導(dǎo)用書對(duì)頭孢菌素類藥物使用前是否進(jìn)行皮膚敏感試驗(yàn)都沒(méi)有明確的規(guī)定［3，4］。按照說(shuō)明書進(jìn)行皮試藥液的配制是確保用藥安全的法律依據(jù)，但大多數(shù)頭孢菌素類藥物說(shuō)明書上沒(méi)有皮膚試驗(yàn)的方法介紹，這無(wú)疑給醫(yī)療護(hù)理工作帶來(lái)安全隱患，現(xiàn)通過(guò)閱讀頭孢菌素類藥物皮膚敏感試驗(yàn)的相關(guān)文獻(xiàn)，將頭孢菌素類藥物皮試液配制方法的臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 頭孢菌素類藥物致敏性的研究

頭孢菌素類藥物在生產(chǎn)過(guò)程中引入外源性高分子雜質(zhì)或在貯藏、用藥過(guò)程中降解、聚合形成內(nèi)源性高分子雜質(zhì)，高分子聚合物作為半抗原進(jìn)入機(jī)體后，與體內(nèi)的蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)結(jié)合成為全抗原，能引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，當(dāng)再次接觸同一抗原時(shí)即引發(fā)一系列過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過(guò)敏性休克［5］。因此，有研究者建議：①對(duì)有青霉素過(guò)敏性休克或嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)史者、有頭孢菌素類藥物過(guò)敏史者禁用頭孢菌素類藥物；②沒(méi)有過(guò)敏史者，口服藥物可不進(jìn)行皮試，注射用藥需嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書要求執(zhí)行；③青霉素皮試陽(yáng)性、過(guò)敏體質(zhì)以及不確定是否過(guò)敏的病人最好選用擬用藥物進(jìn)行皮試，皮膚試驗(yàn)陰性者可選用［6］。

2 頭孢菌素類藥物傳統(tǒng)皮試法存在的疑義

皮試法是為了防止過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，規(guī)定一些容易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的藥物在使用前進(jìn)行皮膚內(nèi)或皮膚上的免疫學(xué)試驗(yàn)方法，《護(hù)理學(xué)基礎(chǔ)》以先鋒霉素為例，通過(guò)皮內(nèi)注入濃度為500 μg／mL先鋒霉素0.1mL（含先鋒霉素50μg）進(jìn)行頭孢菌素類藥物的皮膚敏感性試驗(yàn)，配制和計(jì)算方法為：①先鋒霉素0.5g注入2mL生理鹽水；②取上液0.2mL，加生理鹽水至1mL（內(nèi)含先鋒霉素50mg）；③取上液0.1mL加生理鹽水至1mL（內(nèi)含先鋒霉素5mg）；④取上液0.1mL加生理鹽水至1mL（內(nèi)含先鋒霉素500μg），即成皮試液，此方法沒(méi)有考慮溶質(zhì)對(duì)容量的影響，造成皮試液濃度不準(zhǔn)，并且目前頭孢菌素和半合成青霉素類抗生素有0.5g、0.75g、1.25g、2.25g、2.5g、3.0g等多種劑型，導(dǎo)致計(jì)算復(fù)雜，操作繁瑣，不利于護(hù)士正確掌握［7］。

3 頭孢菌素類藥物皮試液配制方法的改進(jìn)

查閱近幾年關(guān)于改進(jìn)頭孢菌素類藥物皮試液配制方法的文獻(xiàn)，包括：① 操作步驟的簡(jiǎn)化。如侯秀欣［8］用10mL注射器抽取生理鹽水4mL加入1g頭孢菌素內(nèi)使其溶解，根據(jù)醫(yī)囑加入100mL、250mL、500mL生理鹽水中靜脈輸注，則用1mL注射器抽取相應(yīng)的藥物溶液0.2mL、0.5mL、1mL直接加入生理鹽水中，配制成500μg／mL的頭孢菌素皮試液；馬輝等［9］取1 g頭孢菌素類藥物加生理鹽水10mL，搖勻后取0.1mL，再加生理鹽水20mL稀釋即成，此兩種方法注液、抽液、再注液只有3個(gè)步驟，比起傳統(tǒng)皮試液配制的反復(fù)注液、抽液的7個(gè)步驟減少了4步。②考慮溶質(zhì)對(duì)容量的影響及注射器乳頭和針頭空隙，保證皮試液的濃度準(zhǔn)確。王裕珍等［10，11］將3.5mL生理鹽水加入到頭孢菌素中即成稀釋液4mL；賀彩芳等［7，12］對(duì)藥物劑量每瓶能用8mL以下生理鹽水溶解的，用10mL注射器測(cè)量該藥物的總量（溶劑加溶質(zhì)）后，另加一定量生理鹽水，使該藥物溶液總量達(dá)到10mL；許可珍等［13］列出各種頭孢菌素類藥物溶媒體積表，取頭孢菌素加入適量的溶媒，從而使溶解后的溶液達(dá)到預(yù)期的體積；盧蘭姣等［14］每次抽液時(shí)減去針頭及乳頭的容量，從而保證了皮試藥液濃度準(zhǔn)確。③適當(dāng)增大溶媒量，藥粉溶解完全、迅速。賀彩芳等［7］對(duì)于每瓶劑量小于或等于3g的藥粉，且能用低于8mL生理鹽水溶解的，用10mL注射器測(cè)量該藥物的總量；不能用低于8mL生理鹽水溶解的或每瓶劑量大于3g，但能用低于25mL生理鹽水溶解的，用30mL注射器測(cè)量該藥物的總量；萬(wàn)小超等［15］以劑量低于1.25g頭孢菌素類藥物，用10倍于該頭孢菌素藥物劑量的生理鹽水做溶媒配制混合溶液，劑量大于1.25g的頭孢菌素類藥物，用5倍于該頭孢菌素藥物劑量的生理鹽水做溶媒，這些方法考慮了某些頭孢菌素類藥物溶解困難的特點(diǎn)。④使用固定數(shù)字和公式，方便護(hù)士記憶，增加臨床操作的可及性。吳英［16］將擬用頭孢菌素藥粉劑量0.5g、1.0g、1.5g、2.0g分別加固定的生理鹽水溶媒量2mL、2mL、4mL、4mL，賀彩芳等［7］以公式0.3除以克為單位的該瓶藥物總劑量，計(jì)算出第1次抽取藥物的劑量。姜愛(ài)武等［17］根據(jù)藥物劑量0.5g、0.75g、1.0g、1.5g加入生理鹽水配成 A液，第2步、第3步分別取藥液0.l mL加生理鹽水至1mL，第4步帶入公式B＝60÷A，即可配成600μg／mL的皮試液。萬(wàn)小超等［15］用10倍頭孢菌素類藥物劑量的溶媒配制混合溶液，以此方法配成的溶液無(wú)論藥物劑量大小，濃度均為100mg／mL等方法方便護(hù)士記憶，迅速掌握配制要點(diǎn)。⑤采用圖表形式以方便皮試液配制方法的查詢。高軍等［18］將頭孢菌素類藥物皮試液配制方法做成速查盤，缺口處標(biāo)明藥品規(guī)格（g）、加入生理鹽水量（mL）、第3次稀釋量（mL），操作時(shí)護(hù)士將配制的藥品劑量及配制要求對(duì)準(zhǔn)轉(zhuǎn)盤，相應(yīng)的數(shù)值即是配制方法，速查盤包括19種藥品規(guī)格，同時(shí)還包含了其他藥物，方便護(hù)士使用。白進(jìn)霞［19］根據(jù)頭孢類藥物劑量類型設(shè)計(jì)配制圖，護(hù)士按圖抽取溶媒量和皮試藥液量，查詢清晰、直觀。

4 頭孢菌素類藥物皮試液配制中存在的問(wèn)題

目前文獻(xiàn)中既考慮計(jì)算方法、操作步驟，又考慮配制液濃度，臨床可及性的文獻(xiàn)報(bào)道缺乏，難以找到適用性強(qiáng)、安全性高、便利性好的皮試液配制方法，在報(bào)道中存在配制方法和研究方法兩大方面的不足。

4.1 頭孢菌素類藥物皮試液配制方法存在的問(wèn)題 ①分析描述皮試液配制操作步驟的17篇文獻(xiàn)中包含7個(gè)步驟的有13篇，占了76.47%，臨床中采取簡(jiǎn)化步驟進(jìn)行皮試液配制的方法仍然不普及，皮試配制耗費(fèi)大量的時(shí)間，使護(hù)士工作變得繁瑣。②在注射過(guò)程中考慮到注射器乳頭和針頭空隙的僅有1篇［14］，但研究證實(shí)玻璃注射器及一次性塑料注射器乳頭和針尖的潛在腔隙為0.08mL ～0.10mL［20］，同時(shí)，3個(gè)步驟均需要在1mL注射器狹窄的空間中混勻藥液，即增加了操作時(shí)間，又加大了配制液濃度的誤差。③考慮到計(jì)算時(shí)固體藥粉稀釋后液量增加的文章有7篇，占總數(shù)的41.18%，而王家香等［21］報(bào)道中大多數(shù)頭孢菌素類藥物存在溶解后液量多于配液量，未考慮溶液量增長(zhǎng)所配制的皮試液濃度低于要求濃度。④部分頭孢菌素類藥物如頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉在實(shí)際操作過(guò)程中存在溶解困難和不全的現(xiàn)象［22］，同時(shí)發(fā)現(xiàn)溶解液量越多單位容積內(nèi)的藥物含量越少，抽吸藥物時(shí)可能造成的誤差對(duì)最終濃度的影響也會(huì)越?。?1］，但僅有2篇文獻(xiàn)考慮了增大溶媒量的問(wèn)題，不利于指導(dǎo)臨床護(hù)理實(shí)踐。⑤配制方法記憶困難，臨床可及性差。雖然大多數(shù)文獻(xiàn)都盡量通過(guò)固定的數(shù)字或公式、圖表等來(lái)簡(jiǎn)化記憶過(guò)程，因涉及藥物種類多、計(jì)算步驟多，對(duì)于初入臨床或頭孢菌素類抗生素使用較少的一些科室的護(hù)士掌握起來(lái)仍然較困難。

4.2 皮試液配制存在的問(wèn)題 ①用皮試結(jié)果來(lái)推斷頭孢菌素類藥物的用藥安全性。有專家在回答關(guān)于頭孢菌素類藥物皮試問(wèn)題時(shí)指出，迄今未見(jiàn)任何研究報(bào)道頭孢菌素皮試可以預(yù)測(cè)病人對(duì)于頭孢類藥是否過(guò)敏結(jié)果［23］，也有皮試陰性的病人在使用頭孢菌素類藥物后發(fā)生了過(guò)敏反應(yīng)以及皮試液濃度與結(jié)果無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道［24］，因此用皮試結(jié)果來(lái)推斷頭孢菌素類藥物皮試液配制的安全性存在一定的局限性，但可以作為頭孢菌素類藥物與其他藥物和頭孢菌素同類藥物間的交叉過(guò)敏現(xiàn)象的研究。②皮試液配制最終濃度不統(tǒng)一。在涉及頭孢菌素類藥物皮試液配制濃度的文獻(xiàn)中，最終配制好的皮試液濃度為150μg／mL～600μg／mL，雖然目前對(duì)濃度的研究尚無(wú)定論，但卻不利于護(hù)士計(jì)算和對(duì)比。③研究中缺乏科學(xué)依據(jù)。在表述皮試液配制方法操作簡(jiǎn)單等缺乏對(duì)護(hù)士配制時(shí)間的觀察，實(shí)際上許多文獻(xiàn)均采取了較多的步驟，在得出頭孢菌素類皮試液配制濃度準(zhǔn)確性的結(jié)論時(shí)，卻缺乏對(duì)皮試液濃度的監(jiān)測(cè)值的比較，因此可信度不高。

經(jīng)過(guò)對(duì)頭孢菌素類藥物皮試液配制方法相關(guān)文獻(xiàn)的查詢和分析，認(rèn)為在臨床研究中找到了一些操作簡(jiǎn)單、計(jì)算準(zhǔn)確、能夠解決實(shí)際問(wèn)題的頭孢菌素類藥物皮試液配制方法，但由于缺乏科學(xué)依據(jù)、考慮不夠全面等因素的影響，還不能形成相對(duì)集中和權(quán)威的意見(jiàn)。目前，大多數(shù)醫(yī)院自行規(guī)定皮試液的配制方法對(duì)頭孢菌素類藥物進(jìn)行過(guò)敏反應(yīng)的篩查，同時(shí)也為了免責(zé)的需要。建議為了病人安全，藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、護(hù)理學(xué)等多學(xué)科合作研究能夠切實(shí)解決問(wèn)題。

［1］ Bashar H.市場(chǎng)乏力，如何突出重圍——抗生素之市場(chǎng)銷售及研發(fā)分析［J］.中國(guó)處方藥，2010，103（10）：58－59.

［2］ 范銘.頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析［J］.中國(guó)藥物警戒，2012，2（9）：119－123.

［3］ 中華人民共和國(guó)藥典委員會(huì).中國(guó)藥典（2005年版）二部［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：312.

［4］ 中國(guó)國(guó)家處方集編委會(huì).中國(guó)國(guó)家處方集［M］.北京：人民軍醫(yī)出版社，2010：984－985.

［5］ 霍秀敏.β－內(nèi)酰胺類抗生素高分子雜質(zhì)的研究［J］.藥品評(píng)價(jià)，2005，2：324－326.

［6］ 趙靜，王晶，陳海怡，等.β內(nèi)酰胺類抗生素的皮膚過(guò)敏試驗(yàn)現(xiàn)狀及建議［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2009，25（2）：158－160.

［7］ 賀彩芳，周慧芬.頭孢菌素類皮試液濃度配制準(zhǔn)確性的探討［J］.中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志，2007，23（8）：55－56.

［8］ 侯秀欣.頭孢菌素皮試液配制方法的改進(jìn)［J］.中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志，2006，22（1）：11.

［9］ 馬輝，郝淑珍.對(duì)頭孢菌素類藥物皮試的討論［J］.臨床藥物治療雜志，2006，4（5）：42－44.

［10］ 王裕珍，陸瑩，樊儉.頭孢菌素類藥物試敏的必要性與試敏方法的探討［J］.實(shí)用護(hù)理雜志，2003，19（9）：37.

［11］ 刁曉蘭，雷啟容，王惠蘭.頭孢菌素類藥物皮試方法探討［J］.中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志，2006，22（1）：42－43.

［12］ 姚明亞.頭孢菌素類藥物皮試液配制方法的再改進(jìn)［J］.護(hù)士進(jìn)修雜志，2008，23（5）：3.

［13］ 許可珍，李碧峰，張華.部分頭孢菌素類皮試液稀釋液用量比較［J］.海峽藥學(xué)，2008，20（7）：39－40.

［14］ 盧蘭姣，吳小華.不同配制方法對(duì)皮試液濃度影響的研究［J］.護(hù)理實(shí)踐與研究，2006，5（3）：15－16.

［15］ 萬(wàn)小超，馮宇威.快速配制頭孢菌素類抗生素皮試液方法介紹［J］.華北國(guó)防醫(yī)藥，2009，6（21）：91.

［16］ 吳英.頭孢菌素皮試液濃度及配制方法的改進(jìn)［J］.現(xiàn)代護(hù)理，2007，13（15）：1450.

［17］ 姜愛(ài)武，劉海濤，劉志美.介紹一種計(jì)算頭孢類藥物皮試液的方法［J］.護(hù)理研究，2008，5（8A）：1257.

［18］ 高軍，趙文洲，姜燕，等.青霉素類、β內(nèi)酰胺類與頭孢菌素類藥物皮試液配制方法速查盤［J］.中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志，2009，25（7）：57－58.

［19］ 白進(jìn)霞.頭孢菌素藥物皮膚過(guò)敏試驗(yàn)皮試液配制方法［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2011，9（9）：170.

［20］ 劉麗華，劉薇.3種注射器配制青霉素皮試液濃度比較［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2006，34（5）：653－654.

［21］ 王家香，陳紅，王鈺.頭孢菌素溶解后液量變化對(duì)皮試液濃度影響的研究［J］.護(hù)士進(jìn)修雜志，2009，24（4）：297－299.

［22］ 劉兵，杜智麗，邢沈超，等.注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉的溶解方法及注意事項(xiàng)［J］.中國(guó)藥房，2007，22（18）：1726.

［23］ 王榮珍，王丹，胡書霞.建議頭孢菌素類抗生素皮試液應(yīng)配套生產(chǎn)［J］.中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志，2007，23（2）：242.

［24］ 葛海萍，王秋韻，張凌華.頭孢菌素類藥物皮試濃度的臨床觀察［J］.護(hù)理學(xué)雜志，2009，24（7）：50－51.