腸道細菌移位與血流感染

王 穎，奚海燕，李玲慧，史利寧 綜述，王衛(wèi)萍 審校

血流感染是一種嚴重的感染性疾病，包括菌血癥和敗血癥。近年來，其發(fā)病率逐年增高，是導致患者住院時間延長、住院費用增加及死亡率增高的主要原因之一。腸道細菌移位(bacterial translocation，BT)是指腸道內(nèi)的細菌穿過腸黏膜屏障對正常無菌組織和器官侵襲的過程。目前各種研究顯示，BT與血流感染的發(fā)生、發(fā)展密切相關。要預防血流感染的發(fā)生，必須認識到腸道菌群的作用機制，尤其是BT在患者感染發(fā)生過程中的重要地位。本文對BT與血流感染的關系作一綜述，希望能對血流感染的預防及臨床治療有一定幫助。

1 腸道細菌移位

正常情況下，腸道微環(huán)境是動態(tài)平衡且相對穩(wěn)定的［1］。但在一些病理情況下，腸道功能異常時，可發(fā)生BT。細菌移位常是自發(fā)性腹膜炎、血流感染，甚至是全身炎性反應綜合征和多器官功能障礙綜合征的誘因。BT在健康人體腸道也時有發(fā)生，正常免疫系統(tǒng)在細菌遷移過程中能夠及時對其清除。但當宿主的免疫功能低下時，移位的細菌不能被有效地遏制和消除，繼而引發(fā)感染。腸源性敗血癥假說認為，危重患者腸道桿菌尤其是腸桿菌科細菌的過度生長與血流感染密切相關［2］。Marshal等［3］研究表明大于90%的重癥監(jiān)護病房患者曾感染過至少一種與上消化道相同種屬的細菌。BT更頻繁地發(fā)生在腸梗阻患者和免疫功能低下患者，是導致血流感染的一個重要因素。已經(jīng)有研究通過細菌培養(yǎng)或16S rRNA基因測序證明BT的發(fā)生［4］。

2 影響腸道細菌移位的因素

2.1 機體的免疫缺陷和免疫抑制 機體的免疫功能受損可能是BT發(fā)生最重要的因素之一［5］。患者因嚴重的疾病導致自身免疫防御功能受損時，移位的細菌則不能被及時地吞噬并殺死，現(xiàn)在普遍認為血液系統(tǒng)惡性腫瘤是BT引發(fā)血流感染的一個危險因素。O'Boyle等［6］認為BT可能是免疫抑制的一種表現(xiàn)，老年患者是細菌移位發(fā)生的最危險人群。此外，還發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑的使用、淋巴瘤、嚴重燒傷、內(nèi)毒素休克和失血性休克以及器官移植等也是細菌移位的促發(fā)因素。

2.2 腸道微生態(tài)失衡 腸道菌群失調(diào)也是BT發(fā)生的重要原因之一。腸道優(yōu)勢菌群過度生長，腸道內(nèi)有益菌群抵抗力被破壞，腸道微生態(tài)失衡，是腸道細菌突破腸黏膜屏障作用致細菌移位的重要誘發(fā)因素。腸道菌群受多種因素相互影響，如飲食、胃酸、胃和腸道分泌物、膽汁鹽、溶菌酶、分泌型IgA抗體、抗菌藥物、細菌間的相互作用和腸道蠕動等。

2.3 腸黏膜屏障通透性 腸道上皮細胞分泌的黏液層是抵御細菌入侵的第一道防線，可以阻止腸道細菌對腸道上皮的黏附。此外，腸道黏液層中還含有豐富的IgA抗體，能夠結(jié)合過度生長的細菌及其產(chǎn)生的抗原物質(zhì)，通過免疫清除作用阻止其移位，而且能夠把移位至固有層的細菌及其抗原再泵回腸腔內(nèi)。位于腸腔面的Toll樣受體能夠識別入侵的微生物并激活宿主的防御機制，一旦病原體通過黏膜和上皮屏障，將會被黏膜下的巨噬細胞吞噬。然而，腸道黏膜最重要的屏障還是黏膜上皮細胞本身，其選擇性通過作用可以有效阻止病原體及其有害產(chǎn)物移位至其他組織。但腸黏膜缺血、缺氧或缺血-再灌注損傷是介導腸黏膜屏障損傷的重要機制;腸黏膜通透性增高，屏障功能減弱，BT即可能發(fā)生［7-8］。

2.4 阻塞性黃疸 發(fā)生阻塞性黃疸時，腸道的膽汁缺乏導致腸道免疫功能下降，黏膜屏障破壞，腸道細菌過度繁殖和大量內(nèi)毒素產(chǎn)生，亦可導致細菌移位。

2.5 腸道蠕動 正常的腸蠕動能防止腸內(nèi)致病菌過度增殖和黏附。腸運動減弱是細菌移位發(fā)生的一個危險因素。

2.6 其他因素 輻射過度、心理失衡和各種藥物因素如免疫抑制劑、非甾體類抗炎藥及某些抗生素均可影響腸道細菌移位。此外，過度產(chǎn)生一氧化氮、白介素-6、內(nèi)毒素等亦可導致腸黏膜屏障作用減弱，增加黏膜的通透性。

3 細菌移位的檢測

細菌移位的檢測分為直接檢測和間接檢測，分述如下。

3.1 直接檢測 包括以下幾種。

3.1.1 腸系膜淋巴結(jié)培養(yǎng) 細菌移位可通過腸系膜淋巴結(jié)培養(yǎng)來檢測［6，9］，培養(yǎng)結(jié)果陽性即可診斷BT。雖然這種檢測方法是檢測BT的直接證據(jù)，但假陰性率較高。

3.1.2 通過使用標記的細菌 這是在活體內(nèi)應用示蹤核素或是質(zhì)粒來標記細菌用于檢測的技術。這種方法的優(yōu)點是，當細菌穿過腸上皮屏障，即使被腸相關淋巴組織吞噬，仍然可以被定位。由于成本和技術的原因該方法僅限于實驗室用于科研。

3.2 間接檢測 細菌移位的間接檢測有以下方法。

3.2.1 血培養(yǎng) 血培養(yǎng)包括對腸道細菌的檢測，是目前通用的經(jīng)典方法。該方法一般需要3～4 d甚至1周的時間，且有約70%的腸道細菌無法被培養(yǎng)檢測出來［10］。

3.2.2 宏基因組學(Metagenomics) 又稱微生物環(huán)境基因組學、元基因組學。通過直接從環(huán)境樣品中提取全部微生物的DNA，構(gòu)建宏基因組文庫，利用基因組學的研究策略研究環(huán)境樣品所包含的全部微生物的遺傳組成及其群落功能。這類方法在細菌檢測上能夠克服傳統(tǒng)培養(yǎng)所需時間較長等缺點，不僅可以作為BT發(fā)生的標志，還可以作為預后指標，為BT的早期診斷提供可能［11-14］。

3.2.3 內(nèi)毒素檢測 內(nèi)毒素是所有革蘭陰性菌細胞壁的外部特有結(jié)構(gòu)，檢測血液中的內(nèi)毒素也是一種間接檢測細菌移位的方法。

3.2.4 非代謝糖類及二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)的檢測 患者尿液中乳果糖、甘露醇排泄率的比值及血中DAO水平的升高均提示腸黏膜屏障的完整性受破壞，細菌移位的風險加強［15-18］。

4 細菌移位的防治

目前，腸道細菌移位的防治主要著眼于抑制細菌的過度生長和對腸道菌群的調(diào)節(jié)，以保持腸道微生態(tài)平衡。此外，各項研究也在不斷探索對腸黏膜屏障作用及機體的免疫功能的調(diào)節(jié)與保護。有人提出了增加腸道營養(yǎng)，維持腸道微生物的生長可能會阻止細菌移位。母乳含有豐富的雙歧桿菌和乳酸桿菌，而配方奶中則具有腸球菌和腸桿菌;營養(yǎng)素如谷氨酰胺、精氨酸、益生元、益生菌和抗氧化劑等均能營養(yǎng)腸道黏膜上皮細胞以增加其屏障功能［19-23］。益生元是一種不可被消化的膳食補充劑，通過選擇性的刺激某些細菌的生長與活性而對機體產(chǎn)生有益的影響。益生菌在調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境方面發(fā)揮重要作用，能夠阻遏病原菌對腸道上皮的黏附并能夠增強機體的免疫能力。益生元與益生菌經(jīng)常被聯(lián)合使用。動物研究中證實，在發(fā)生梗阻性黃疸時予環(huán)丙沙星和熊去氧膽酸對預防細菌移位有協(xié)同效應［24］。藥物西沙必利、普萘洛爾、硫糖鋁、膽汁鹽和前列腺素衍生物等藥物已被證明能夠減少細菌移位。高壓氧治療也被證明可以減少BT的發(fā)生。而廣譜抗生素可大量殺滅腸道內(nèi)敏感的原生菌，導致腸道微生態(tài)環(huán)境破壞，科學合理地使用抗生素可降低BT的發(fā)生率。腸桿菌科細菌引起的血流感染與粒細胞減少之間關系密切，這些感染菌的細菌分型與糞便分離菌株之間具有很強的相關性［25］，BT可誘發(fā)多種炎性細胞因子的產(chǎn)生，并進一步導致血流感染［26］。對重癥患者特別是免疫力低下患者，BT是介導其血流感染發(fā)生的重要因素。

目前對于細菌移位的防治已有多種不同的方案，但是由于患者個體的異質(zhì)性，以及各種研究結(jié)果的不同解讀，對于細菌移位的防治尚未達成共識，只有通過更深入廣泛的臨床研究才能進一步評估這些防治措施的臨床價值。

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