藥物代謝學(xué)協(xié)同創(chuàng)新在研究生課程開設(shè)中的應(yīng)用分析*

劉洋 李強(qiáng) 趙保勝

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院 （北京 100102）

藥物代謝學(xué)（Drug Metabolism）課程已經(jīng)在世界上眾多大學(xué)開設(shè)[1-4]，藥物代謝學(xué)研究是目前的熱點(diǎn)學(xué)術(shù)領(lǐng)域和前沿科學(xué)方向。但我國藥物代謝學(xué)相關(guān)課程開設(shè)并不廣泛，醫(yī)藥高等教育畢業(yè)生的藥物代謝知識技能較發(fā)達(dá)國家相比尚有差距?！案叩葘W(xué)校創(chuàng)新能力提升計(jì)劃”使筆者認(rèn)識到提升人才、學(xué)科、科研三位一體創(chuàng)新能力的重要性，因此筆者嘗試將藥物代謝學(xué)科研作為協(xié)同創(chuàng)新突破口，利用藥物代謝相關(guān)國家級科研課題的成果和經(jīng)驗(yàn)，推進(jìn)藥物代謝學(xué)科發(fā)展和高級人才培養(yǎng)，構(gòu)建面向科學(xué)前沿、面向傳承創(chuàng)新、面向行業(yè)發(fā)展及面向產(chǎn)業(yè)提升的四類協(xié)同創(chuàng)新模式，穩(wěn)步踏實(shí)地將教學(xué)、科研緊密結(jié)合，以藥物代謝學(xué)研究生課程教育為切入點(diǎn)，探索轉(zhuǎn)變高校創(chuàng)新方式。

2008年，浙江大學(xué)曾蘇教授撰寫的《藥物代謝學(xué)》教材被衛(wèi)生部列為“十一五”規(guī)劃教材[5]，開創(chuàng)了藥物代謝學(xué)協(xié)同創(chuàng)新的新起點(diǎn)。為探索高教創(chuàng)新能力提升方法，北京中醫(yī)藥大學(xué)正在論證開設(shè)藥物代謝學(xué)研究生選修課，以多項(xiàng)藥物代謝方法學(xué)研究的國家自然科學(xué)基金課題和重大新藥創(chuàng)制關(guān)鍵技術(shù)課題基礎(chǔ)為支撐，重點(diǎn)培養(yǎng)研究生藥物代謝科研方法和理論思維。北京中醫(yī)藥大學(xué)藥物代謝學(xué)是定位于研究藥物相關(guān)代謝酶及其作用下化學(xué)成分體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程以及代謝性藥物相互作用的課程，區(qū)別于藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）的動(dòng)力特征，也區(qū)別于藥效學(xué)（Pharmacodynamics）的效應(yīng)研究特點(diǎn)。現(xiàn)將該課程的協(xié)同創(chuàng)新體會(huì)、創(chuàng)新點(diǎn)及計(jì)劃內(nèi)容與同仁交流。

一、藥物代謝學(xué)協(xié)同創(chuàng)新實(shí)踐的必要性

1.藥物代謝基礎(chǔ)研究的重要性日益提升

從藥物代謝學(xué)SCI期刊的影響因子不斷提升中可窺一斑，例如Current drug metabolism從2002年的3.00 提升至 2011 年的 5.11;Drug metabolism and disposition從 2002年的 3.27提升至 2011年的3.73;Drug metabolism reviews從 2002年的 5.62提升至2011年的6.40。

2.發(fā)達(dá)國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對藥物代謝研究要求不斷提高

美國FDA近年來連續(xù)修訂了一系列藥物代謝相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，如 Guidance for Industry:Drug Interaction Studies-Study Design，Data Analysis，Implications for Dosing，and Labeling（2012）[6]和 Guidance for Industry:Safety Testing of Drug Metabolites（2008）[7];近年，歐盟 EMA 也修訂了 Guideline on the Investigation of Drug Interactions（2012）[8]、Guideline on Bioanalytical Method Validation（2011）[9]等藥物代謝相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，在修改內(nèi)容上，集中于對藥物研發(fā)中藥物代謝學(xué)的研究內(nèi)容進(jìn)行提高和完善。

3.臨床治療藥物相互作用不良反應(yīng)對藥物代謝學(xué)的需求高漲

美國住院患者中因藥物相互作用致死率已經(jīng)列入前五，F(xiàn)DA已將近20種因藥物代謝相互作用致不良反應(yīng)的藥物撤市，邁克爾·杰克遜、惠特妮·休斯頓等名人的醫(yī)療事故致死案，也讓普通百姓漸漸認(rèn)識到藥物相互作用的可怕;中藥與化藥、進(jìn)口天然藥物、果汁等食物在我國引起的藥物代謝相互作用也逐漸被中醫(yī)藥工作者重視，國家食品藥品監(jiān)督管理局也在《中藥、天然藥物處方藥說明書格式內(nèi)容書寫要求及撰寫指導(dǎo)原則》明確了“藥物相互作用”條目的要求。

二、藥物代謝學(xué)協(xié)同創(chuàng)新實(shí)踐的可行性

1.交叉學(xué)科的發(fā)展使其更具教學(xué)實(shí)踐的可行性

藥物代謝學(xué)將化學(xué)、生物學(xué)、生理學(xué)、酶學(xué)等相關(guān)交叉學(xué)科知識綜合借鑒，對前沿領(lǐng)域系統(tǒng)整合分析，形成了以機(jī)體酶促化學(xué)動(dòng)態(tài)反應(yīng)為核心的研究內(nèi)容;主要分為藥物代謝化學(xué)反應(yīng)類型，藥酶的蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)，腸、肝、腎代謝，藥酶誘導(dǎo)和抑制定量研究等幾方面內(nèi)容，交叉學(xué)科的發(fā)展使這一研究成為可能。

2.藥物代謝學(xué)在國際、國內(nèi)其他高校的實(shí)踐，充分說明其可行性

截至目前，美國 Texas[1]大學(xué)、McGill大學(xué)[2]、California[3]大學(xué)及 Rutgers[4]等大學(xué)都已開設(shè)藥物代謝學(xué)相關(guān)課程。在國內(nèi)，中山大學(xué)、浙江大學(xué)、沈陽藥科大學(xué)亦已率先開展藥物代謝學(xué)相關(guān)課程的教學(xué)實(shí)踐，國內(nèi)高校研究生學(xué)位科研中的藥物代謝學(xué)相關(guān)實(shí)驗(yàn)日益增多，從事藥物代謝學(xué)科學(xué)研究人數(shù)逐年增加，而衛(wèi)生部“十一五”規(guī)劃教材《藥物代謝學(xué)》[5]的出版也標(biāo)志著藥物代謝學(xué)作為一門學(xué)科，已逐步走向成熟。

三、藥物代謝學(xué)協(xié)同創(chuàng)新實(shí)踐的實(shí)用性

1.國家鼓勵(lì)藥物代謝科研項(xiàng)目的立項(xiàng)和開展，可申報(bào)項(xiàng)目越來越多

近年來，我國對藥物代謝科研項(xiàng)目的資金扶持力度逐年增加。與藥物代謝相關(guān)研究的國家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目逐年增加，可見藥物代謝學(xué)研究已得到了國家科技管理部門的高度重視，也進(jìn)一步證明了藥物代謝學(xué)的重要性和實(shí)用性。

2.藥物代謝研究相關(guān)研究生學(xué)位論文逐年增加

本課程的實(shí)用性使教學(xué)內(nèi)容可直接運(yùn)用到學(xué)生學(xué)位論文研究之中，從國內(nèi)兄弟院校及本校的教學(xué)影響來看，隨著藥物代謝學(xué)課程的開展，研究生學(xué)位論文中有關(guān)藥物代謝學(xué)研究內(nèi)容呈逐年增加的趨勢，有關(guān)藥物代謝研究的高水平學(xué)術(shù)論文亦高速增長，例如，P450酶相關(guān)論文是近年來SCI論文發(fā)表的主要方向，而化學(xué)成分的生物轉(zhuǎn)化已成為SCI論文發(fā)表的熱點(diǎn)。這些均說明，藥物代謝學(xué)有可能為研究生科研方向及科研成果帶來革命性的變化。

3.藥物相互作用及不良反應(yīng)研究離不開藥物代謝學(xué)研究

化藥的藥物相互作用問題已經(jīng)被愈發(fā)重視。對于中醫(yī)藥大學(xué)主要研究物的中藥，其本身是一個(gè)多成分的復(fù)雜體系，多成分發(fā)生代謝性相互作用的情況已被多方面證實(shí)。因此，藥物相互作用研究已成為新藥開發(fā)乃至已上市藥物不良反應(yīng)監(jiān)控的主要內(nèi)容之一。學(xué)生可直接運(yùn)用所學(xué)知識與新藥開發(fā)直接接軌，進(jìn)行單成分藥物代謝及多成分相互作用研究，闡明藥物作用物質(zhì)基礎(chǔ)，同時(shí)，可闡明藥物代謝性相互作用不良反應(yīng)機(jī)制，對藥物相互作用不良反應(yīng)進(jìn)行再評價(jià)，有利于闡明藥物作用機(jī)理及物質(zhì)基礎(chǔ)，并最大限度防止藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

四、北京中醫(yī)藥大學(xué)藥物代謝學(xué)協(xié)同創(chuàng)新實(shí)踐的創(chuàng)新點(diǎn)

1.藥物代謝學(xué)教學(xué)內(nèi)容創(chuàng)新

教學(xué)團(tuán)隊(duì)成員以主持的國家自然科學(xué)基金課題成果和國家重大新藥創(chuàng)制關(guān)鍵技術(shù)實(shí)踐內(nèi)容為基礎(chǔ)，將“效核四聯(lián)法、暴露－反應(yīng)－機(jī)制三聯(lián)模型”等代謝方法貫徹在課程中，形成了具備實(shí)踐基礎(chǔ)的創(chuàng)新的教學(xué)方法;該團(tuán)隊(duì)建立的“貫序代謝、并發(fā)代謝及多重代謝理論”等創(chuàng)新學(xué)術(shù)思想將貫穿于整個(gè)課程教學(xué)之中。以切實(shí)的科研方法、研究成果為準(zhǔn)繩，指導(dǎo)該課程的理論講授與實(shí)踐是本課程的創(chuàng)新之一。

2.藥物代謝學(xué)課程結(jié)構(gòu)創(chuàng)新

與其他學(xué)科不同，藥物代謝學(xué)的理論知識與實(shí)踐方法涉及化學(xué)、藥理學(xué)、生理學(xué)、生物學(xué)、酶學(xué)等眾多學(xué)科，各學(xué)科的交叉融合使化學(xué)知識從體外反應(yīng)延伸到體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，更將藥物、食物成分代謝性相互作用整合起來，更好地指導(dǎo)臨床用藥。各支撐學(xué)科的緊密交叉與融合，相關(guān)研究結(jié)果相互借鑒，使藥物研究到臨床應(yīng)用成為一個(gè)有機(jī)的整體，有力避免了割據(jù)研究可能帶來的不利影響。

3.藥物代謝學(xué)教學(xué)方法創(chuàng)新

藥物代謝學(xué)是介于基礎(chǔ)與應(yīng)用之間的一門學(xué)科，觀摩輔助教師代謝科研為我校藥物代謝學(xué)課程教學(xué)方法的主要手段。學(xué)生可以小組為單位，輪流到任課教師科研實(shí)驗(yàn)室參觀輔助藥物代謝實(shí)驗(yàn)過程在觀摩過程中，任課教師以科研項(xiàng)目為介質(zhì)，對藥物代謝學(xué)相關(guān)研究進(jìn)行示范講解。觀摩結(jié)束后，學(xué)生應(yīng)撰寫心得體會(huì)，并以小組為單位自行設(shè)計(jì)科研課題，并提供切實(shí)可靠的實(shí)驗(yàn)方案，使學(xué)生在學(xué)習(xí)過程中真正體會(huì)到科研設(shè)計(jì)的重要性與嚴(yán)謹(jǐn)性。

五、北京中醫(yī)藥大學(xué)藥物代謝學(xué)協(xié)同創(chuàng)新實(shí)踐的具體內(nèi)容

1.藥物代謝學(xué)協(xié)同創(chuàng)新實(shí)踐的性質(zhì)

藥物代謝學(xué)作為一門協(xié)同創(chuàng)新實(shí)踐課程，將課堂教學(xué)與科研實(shí)踐相結(jié)合，旨在培養(yǎng)碩士及以上高級人才。開設(shè)專業(yè)涉及藥學(xué)（微生物與生化藥學(xué)、藥物分析學(xué)）、中藥學(xué)（中藥化學(xué)、臨床中藥學(xué)、中藥藥理學(xué)、中藥制藥學(xué)、中藥生藥學(xué)）等學(xué)科，也可作為臨床專業(yè)醫(yī)學(xué)生學(xué)習(xí)臨床藥物相互作用的選修課程。

2.藥物代謝學(xué)協(xié)同創(chuàng)新實(shí)踐的目的

通過教學(xué)，應(yīng)使研究生掌握藥物代謝的基本化學(xué)過程、生物作用機(jī)制及成分相互作用等基礎(chǔ)知識，熟練運(yùn)用藥物代謝的基本原理和實(shí)驗(yàn)技術(shù)，為研究生學(xué)位科研及相關(guān)課題實(shí)驗(yàn)夯實(shí)基礎(chǔ)并開闊思路，也為臨床合并用藥和多成分用藥的實(shí)踐、評價(jià)和安全保障提供理論和實(shí)驗(yàn)支持。

3.藥物代謝學(xué)協(xié)同創(chuàng)新實(shí)踐的內(nèi)容

該課程課堂教學(xué)總計(jì)36學(xué)時(shí)，授予2學(xué)分，分8個(gè)章節(jié)講解。重點(diǎn)章節(jié)為藥物代謝化學(xué)反應(yīng)、藥物代謝酶系、藥物相互作用、中藥及多成分藥物代謝以及藥物代謝實(shí)驗(yàn)方法;課后藥物代謝科研觀摩與實(shí)踐不計(jì)學(xué)時(shí)，學(xué)生以學(xué)習(xí)小組形式自主進(jìn)入科研實(shí)驗(yàn)室練習(xí)基本實(shí)驗(yàn)方法，并完成文獻(xiàn)綜述和科研設(shè)計(jì)。

4.藥物代謝學(xué)協(xié)同創(chuàng)新實(shí)踐的方法

注重基本理論結(jié)合科研趨勢的講授，對重點(diǎn)、難點(diǎn)予以深入講解;通過網(wǎng)絡(luò)預(yù)先公布課程安排，讓學(xué)生先預(yù)習(xí)課程內(nèi)容，課上討論、提問作為平時(shí)成績，提高學(xué)生自學(xué)能力。課后復(fù)習(xí)，引導(dǎo)學(xué)生以文獻(xiàn)閱讀、總結(jié)和綜述的形式進(jìn)行，使學(xué)生能夠及時(shí)復(fù)習(xí)、加深理解，溫故而知新，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)反饋，適時(shí)調(diào)整教學(xué)方法、內(nèi)容深度等。安排學(xué)生業(yè)余時(shí)間到教師實(shí)驗(yàn)室跟隨高年級研究生觀摩實(shí)驗(yàn)，并指導(dǎo)學(xué)生用所學(xué)知識結(jié)合實(shí)踐，先選定具體科研方向撰寫綜述，再完成科研設(shè)計(jì)。

5.藥物代謝學(xué)協(xié)同創(chuàng)新實(shí)踐的考核

期中考試以學(xué)生撰寫藥物代謝綜述方式進(jìn)行，期末考試以學(xué)生上交藥物代謝自擬課題科研設(shè)計(jì)方式進(jìn)行;課堂測試以教師提問、學(xué)生講解方式進(jìn)行。成績評定中，期中考試占30%，期末考試占50%，平時(shí)測試占20%。

“高等學(xué)校創(chuàng)新能力提升計(jì)劃”[10]的落實(shí)貫徹，是建立在積極推動(dòng)協(xié)同創(chuàng)新基礎(chǔ)上。筆者在高等教育工作實(shí)踐中，積極按照國家政策指導(dǎo)，努力實(shí)踐開設(shè)新課，注重了以需求導(dǎo)向、全面開放、深度融合、創(chuàng)新引領(lǐng)的基本原則開展協(xié)同創(chuàng)新實(shí)踐活動(dòng)，逐一貫徹落實(shí)以藥物代謝技術(shù)與方法的社會(huì)需求為導(dǎo)向，在藥物代謝教學(xué)中做到實(shí)驗(yàn)觀摩和方法技術(shù)教學(xué)的實(shí)驗(yàn)室全面開放，將課題負(fù)責(zé)人及課程組專家的國家級以上科研成果與教學(xué)內(nèi)容深度融合，在藥物代謝教學(xué)內(nèi)容、課程結(jié)構(gòu)和教學(xué)方法方面探索創(chuàng)新引領(lǐng)。但是，目前該探索的實(shí)踐活動(dòng)還只局限在本單位教學(xué)、科研、學(xué)科、人才內(nèi)部協(xié)同創(chuàng)新的層面;更希望以此為契機(jī)，通過藥物代謝學(xué)的國內(nèi)與國際交流，與國內(nèi)乃至國際高校、科研院所及制藥企業(yè)建立全方位的協(xié)同創(chuàng)新，為醫(yī)藥事業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展貢獻(xiàn)自己的力量。

[1]https://www.utexas.edu/pharmacy/courses/phr452d/index.html

[2]http://www.mcgill.ca/gradapplicants/category/tags/drug-metabolism

[3]http://extension.ucsd.edu/studyarea/index.cfm?vAction=singleCourse ＆ vCourse=BIOL-40170

[4]http://medchem.rutgers.edu/MedChemII/pdfs/Drug_Metabolism.pdf

[5]曾蘇.藥物代謝學(xué)[M].杭州:浙江大學(xué)出版社.2008.

[6]U.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research（CDER）.Guidance for Industry:Drug Interaction Studies-Study Design，Data Analysis，Implications for Dosing，and Labeling.Rockville，U.S.Food and Drug Administration，2012，[2013-7-19]www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM292362.pdf

[7]U.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration CenterforDrug Evaluation and Research（CDER）.Guidance for Industry:Safety Testing of Drug Metabolites.Rockville，U.S.Food and Drug Administration，2012，[2013-7-19]www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM079266.pdf

[8]European Medicines Agency.Guideline on the Investigation of Drug Interactions.London，UK，European Medicines Agency，2012，[2013-07-19]http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/07/WC500129606.pdf

[9]European Medicines Agency.Guideline on the Investigation of Drug Interactions.London，UK，European Medicines Agency，2011，[2013-07-19]http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/08/WC500109686.pdf

[10]教育部財(cái)政部關(guān)于實(shí)施高等學(xué)校創(chuàng)新能力提升計(jì)劃的意見（教技[2012]6 號），北京，教育部，2012，[2013-7-19]http://www.moe.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/moe/A16_zcwj/201204/134371.html