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      與大腸癌相關(guān)的VEGF的研究進(jìn)展

      2014-08-15 00:47:13
      中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè) 2014年11期
      關(guān)鍵詞:淋巴管胞外基質(zhì)大腸癌

      孫 煒

      遼寧省凌源市中心醫(yī)院,遼寧凌源 122500

      大腸癌是一種常見的惡性腫瘤,近年來隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣的改變,大腸癌的發(fā)病率呈上升趨勢及低齡化。本文就VEGF因子與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展等方面予以綜述。

      1 VEGF的結(jié)構(gòu)

      VEGF在也稱作VEGF-A,最先是在牛垂體濾泡細(xì)胞的培養(yǎng)液中提取得到的[1],這種因子能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂,故人們將其命名為血管內(nèi)皮生長因子 (vascu1ar endothe1ia1growth factor,VEGF)。VEGF的編碼基因定位在第 6號染色體短臂(6p21.3)上,總長約為14kb[2]。VEGF結(jié)構(gòu)概括地講是以二硫鍵連接的反平行同源二聚體結(jié)構(gòu),屬于一種糖蛋白。除了VEGF-A以外,人們還發(fā)現(xiàn)了 VECF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 及胎盤生長因子(P1acenta1growth factor,PIGF),它們構(gòu)成了VEGF家族。最近人們又發(fā)現(xiàn)了VEGF家族的新成員VEGF-F,其中人們研究最多的還是VEGF,因?yàn)樗奶赜薪Y(jié)構(gòu)決定了它和其它家族成員的不同,在人體的生理病理過程中發(fā)揮著重要功能,這在下文將被介紹。VEGF廣泛分布于人體的各種正常組織器官,同時(shí)也分布于多種腫瘤組織中。而VEGF家族中另外兩個(gè)比較重要的成員是VEGF-C和VEGF-D,它們和淋巴管生成有關(guān)。

      2 VEGF的功能

      VEGF主要的生物學(xué)功能有:①VEGF作用與血管內(nèi)皮細(xì)胞使之分裂增生,這是VEGF最重要的功能,它不但作用于正常血管的內(nèi)皮細(xì)胞,還作用與腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞,這在腫瘤學(xué)的研究中意義重大;②促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的浸潤與遷移,介導(dǎo)新生血管生成;③VEGF除了促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生外,還誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌各種蛋白酶,以此來降解細(xì)胞外基質(zhì),我們知道腫瘤細(xì)胞要從原發(fā)灶脫落并轉(zhuǎn)移,其中很關(guān)鍵的一步就是擺脫細(xì)胞外基質(zhì)的屏障作用,從這個(gè)意義上來講,VEGF和腫瘤的關(guān)系不言而喻。同理,在生理或病理?xiàng)l件下血管內(nèi)皮細(xì)胞要發(fā)生遷移,也需要先突破細(xì)胞外基質(zhì)這一屏障,所以VEGF還介導(dǎo)新生血管生成;④VEGF能使微靜脈、小靜脈的血管通透性增加,據(jù)Brook等[3]報(bào)道:VEGF具有極強(qiáng)的增強(qiáng)血管通透性的能力,比組胺高50000倍。且不伴有肥大細(xì)胞脫顆粒,也不會被抗組胺藥物阻斷。研究發(fā)現(xiàn)在血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在一種囊泡小體 (Vesicu1o-vacuo1ar organe11e,VVO),它們類似于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的窗子,而VEGF恰恰像開啟窗子的鑰匙,當(dāng)VVO這個(gè)窗子開啟后,微靜脈、小靜脈的血管通透性將大幅度增加,血漿成分大量外滲。

      通過VEGF的功能我們也能看出VEGF是非常重要的一種因子,因此人們對它的表達(dá)水平的調(diào)控也格外關(guān)心,學(xué)者們很早就發(fā)現(xiàn)缺氧是使VEGF表達(dá)水平增高的最重要的調(diào)節(jié)因素,Maxwe11等[4]研究證明:缺氧能誘導(dǎo)產(chǎn)生缺氧誘導(dǎo)因子(HIF),HIF可作為轉(zhuǎn)錄因子的亞單位,它和VEGF、VEGFR-1的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合后,能增強(qiáng)VEGF、VEGFR-1的轉(zhuǎn)錄活性,從而使VEGF、VEGFR-1的表達(dá)水平增加[5-6]。這一點(diǎn)對于腫瘤來說研究意義重大,眾所周知腫瘤生長迅速,很快會導(dǎo)致局部組織缺氧,而缺氧使VEGF表達(dá)水平增高,促進(jìn)了腫瘤微血管的再生,從而使腫瘤組織獲得了更豐富的血供,進(jìn)而腫瘤體積進(jìn)一步增大,這樣就形成一個(gè)惡性循環(huán)。VEGF還接受許多調(diào)節(jié)因子的調(diào)控,而且生理?xiàng)l件下和病理?xiàng)l件下VEGF的調(diào)控機(jī)制也不同,所以VEGF的調(diào)控機(jī)制也是十分復(fù)雜的。

      3 VEGF受體(VEGFR)的結(jié)構(gòu)和功能

      目前已知的VEGF家族受體主要有三種[7]:VEGFR-1(F1t-1)、VEGFR-2(KDR/F1k-1)及VEGFR-3(F1t-4),它們都屬于酪氨酸蛋白激酶受體,均由三個(gè)區(qū)域構(gòu)成:①單鏈跨膜區(qū)域;②含有酪氨酸蛋白激酶的胞內(nèi)區(qū)域;③免疫球蛋白樣的胞外區(qū)域。VEGR-1是最重要的也是目前研究最多的VEGF受體,因?yàn)樗蚔EGF的親和力最強(qiáng),VEGR-1廣泛表達(dá)與多種組織細(xì)胞,但主要是在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá),它和VEGF結(jié)合后會抑制VEGF發(fā)揮功能,所以它能反向調(diào)節(jié)VEGF的功能,另外,VEGFR-1還能介導(dǎo)單核細(xì)胞遷移和維持造血干細(xì)胞穩(wěn)定存活等生物學(xué)作用,VEGFR-1亦參與胚胎的血管形成,人們發(fā)現(xiàn)VEGFR-1缺陷型小鼠可因血管畸形發(fā)育而死亡[8]。VEGFR-2和VEGF結(jié)合后發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用,但它和VEGF的結(jié)合能力要比VEGFR-1弱得多。VEGFR-2通過它的細(xì)胞外免疫球蛋白樣區(qū)域和VEGF結(jié)合后形成共價(jià)二聚體,然后二聚體的酪氨酸激酶區(qū)域發(fā)生自身磷酸化參與細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)。VEGFR-3主要在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá),可作為淋巴管的特異性標(biāo)記物。另外VEGFR-3還在某些免疫細(xì)胞中表達(dá)。VEGFR-3可保證淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定存活,并能促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也有關(guān)。

      [1]金惠銘,盧建,殷蓮華,等.細(xì)胞分子病理生理學(xué)[M].河南:鄭州大學(xué)出版社,2012:267.

      [2]Tischer E,Mitche11R,Hartman T,et a1.The human gene for vascu1ar endothe1ia1grow factor.Mu1tip1e protein forms are encoded through a1ternative exon sp1icing[J].JBio1Chem,2011,266(18):11947-11954.

      [3]Brook AA,Ranganathan S,Abounader R,et a1.Scatter factor/hepatocyte growth factor gene transfer increases rat b1ood-g1ioma barrier permeabi1ity[J].Brain Res,2009,833(2):173-180.

      [4]Maxwe11 PH,Pugh CW,Ratc1iffe PJ.Activation of the HIF pathway in cancer[J].Curr Opin Genet Dev,2011,11(3):293-299.

      [5]Woo1ard J,WangWY,Bevan HS,et a1.VEGF165b,an inhibitory vascu-1ar endothe1ia1growth factor sp1ice variant:mechanism of action,in vivo effect on angiogenesis and endogenous protein expression[J].Cancer Res,2012,64(21):7822-7835.

      [6]Lee S,Ji1ani SM,Niko1ova GV,et a1.Processing of VEGF-A by matrix meta11oproteinases regu1ates bioavai1abi1ity and vascu1ar patterning in tumors[J].JCe11Bio1,2012,169(4):681-691.

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