局部進(jìn)展期食道癌新輔助化療療效觀察

王選集 何建宏 余廣增

1.靈寶市第一人民醫(yī)院胸外腫瘤科，河南靈寶 472000；2.靈寶市衛(wèi)生人員進(jìn)修學(xué)校，河南靈寶 472500；

食道癌（esophageal carcinoma）的發(fā)病率占全世界惡性腫瘤發(fā)病率的第九位，每年約有30 萬人死于食道癌，對人類生命健康造成極大威脅。食道癌發(fā)病具有明顯的地區(qū)性。我國是世界上食道癌的高發(fā)區(qū)，發(fā)病率男性約為31.66/10 萬，女性約為15.93/10 萬，居惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第二位，僅次于胃癌，每年平均病死約15 萬人，我國食道癌發(fā)病率以河南為最高[1]。此病早期臨床表現(xiàn)并不明顯，不具有特異性，臨床就診時多屬于中晚期。食道癌治療以手術(shù)和放療為主，單純手術(shù)5年生存率為20%～40%，而單純放療5年生存率為0%～10%。尤其是局部進(jìn)展期的Ⅱb 期、Ⅲ期、Ⅳa 期食道癌，手術(shù)治療時存在腫瘤負(fù)荷大、早期全身播散，患者及家屬心理壓力大，圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)高，遠(yuǎn)期預(yù)后較差。因此，對于如何提高局部進(jìn)展期食道癌的治療效果，爭議較多。目前針對局部進(jìn)展期的Ⅱb 期、Ⅲ期、Ⅳa 期食道癌的治療還沒有最佳的標(biāo)準(zhǔn)方案，多學(xué)科綜合治療是大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同的方法，推薦先行同步化放療，有效或并無進(jìn)展者做手術(shù)切除；病情進(jìn)展或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者行姑息性化療；不耐受化放療者作最好的支持治療。本文旨在探討TP 方案在長灶食道癌的新輔助化療中的價(jià)值。

筆者將局部進(jìn)展期食道癌患者38例采用TP 方案新輔助化療圍手術(shù)期的療效總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年10月—2011年10月到我院進(jìn)行治療的臨床ⅡB 期、Ⅲ期、Ⅳa 期、病灶長度超過5 cm、估計(jì)手術(shù)切除困難的38例食道癌患者作為研究對象，所有患者均符合局部進(jìn)展期食道癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，其中男27例，女11例；年齡范圍42～78 歲，平均年齡為（55.6±6.3）歲。全部病人治療前均常規(guī)行食管造影、胃鏡檢查并經(jīng)病理證實(shí)為鱗狀細(xì)胞癌，其中胸上段癌6例，胸中段癌21例，胸下段8例，病灶最短5.3 cm，最長10.1 cm，平均7.9 cm。均根據(jù)胸腹部增強(qiáng)CT，治療前臨床分期：Ⅱb 期10例、Ⅲ期20例、Ⅳa 期8例。

1.2 化療方法

38例患者均行TP 方案化療：術(shù)前紫杉醇（PTX）135mg/m2加入500 mL 生理鹽水靜滴3 h，d1；順鉑（DDP）80mg/m2靜滴2 h，第1～3 d。應(yīng)用PTX 前常規(guī)地塞米松、西米替丁、異丙嗪預(yù)處理，防止過敏反應(yīng)，并且輸紫杉醇時先用生理鹽水100 mL 加入1 支紫杉醇，若無過敏反應(yīng)，再配余下的紫杉醇，并注意觀察。DDP 后常規(guī)水化，減輕神經(jīng)及腎毒性?；熯^程中給予保肝及保護(hù)胃黏膜等支持治療，以21 d 為1 個周期，連用3 個周期，每周期化驗(yàn)血常規(guī)、肝腎功能1 次，出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制時使用G-CSF 支持治療。3 個療程結(jié)束3 周后行術(shù)前準(zhǔn)備，安排手術(shù)。

1.3 手術(shù)方法

患者均于化療結(jié)束后3 周手術(shù)。術(shù)前檢查均無手術(shù)禁忌癥?；颊呷盱o脈復(fù)合麻醉、氣管插管、右側(cè)臥位，常規(guī)經(jīng)左胸第4、5 肋間后外側(cè)切口進(jìn)胸，探查食管病變確認(rèn)腫瘤可切除后，游離胸段食管上至胸膜頂，下至食管裂孔，全部食管游離松解后，打開膈肌，游離胃大、小彎，切斷胃網(wǎng)膜左動脈、胃左動脈、胃短動脈及其分支，保留胃右及網(wǎng)膜右血管，注意清掃胸腹腔淋巴結(jié)，做直徑約4cm 的管狀胃，在左頸部胸鎖乳突肌內(nèi)緣切口，暴露頸段食管，經(jīng)切口將食管拉出，在預(yù)行吻合口處切斷食管，完成食管胃頸部端側(cè)吻合，常規(guī)留置空腸營養(yǎng)管及胃管、胸腔引流管[3]。

1.4 療效評價(jià)

化療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照WHO 實(shí)體瘤統(tǒng)一療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），CR、PR 為有效。血液學(xué)毒性反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)WHO 抗癌藥物毒性分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級，觀察記錄治療過程中毒性反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本組計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)經(jīng)卡方軟件V1.61 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療近期療效

患者臨床吞咽困難明顯改善11例，有效率61.1%。食管鋇餐造影檢查：2例僅見病灶部位食管粘膜紊亂，獲完全緩解（CR），9例病灶長度明顯縮短，梗阻程度好轉(zhuǎn)，獲部分緩解（PR），有效率71.1%（27/38）；病變無明顯變化（SD）6例，病灶略有增長1例。

2.2 圍手術(shù)期

所有患者3 個周期TP 方案化療后均接受外手術(shù)治療，常規(guī)左開胸胃食管頸部吻合，其中根治術(shù)22例，姑息性切除12例，其中4例胸上段癌性粘連分離困難，未能切除腫瘤。19例腫瘤不同程度縮小、變軟。縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52.6%（20/38），手術(shù)切除率89.5%（34/38），術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率10.5%（4/38）,頸部吻合口瘺1例，膿胸1例，切口感染1例，吻合口輕度狹窄1例。白細(xì)胞低于4×109/L 者僅占2例，占11.1%；肝腎功均正常。

2.3 術(shù)后病理分析

上、下切端無癌殘存，腫瘤大部分壞死，原發(fā)腫瘤完全消失0例，部分壞死28例，仍有大片腫瘤病灶、但有不同程度退行性變19例。

2.4 隨訪情況

38例中失訪6例，3年生存率75%，其中8例1年內(nèi)死亡均為姑息性切除患者。

3 討論

3.1 食道癌目前治療狀況

手術(shù)仍是目前治療食管癌的首選方法，尤其是早期食管癌。進(jìn)展期食道癌患者就診時已為局部晚期，手術(shù)切除率低，治療效果不理想，術(shù)后5年生存率僅為8%～30%，且多年來生存率一直無明顯提高，提示單純手術(shù)效果并不理想。近年來國內(nèi)外學(xué)者嘗試采用多學(xué)科綜合治療，其中術(shù)前新輔助化療以及配合同期放療的研究較多。

3.2 新輔助化療對進(jìn)展期食道癌作用

20 世紀(jì)80年代醫(yī)學(xué)界提出了新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）的概念，新輔助化療即為術(shù)前進(jìn)行化療。該方法在臨床上取得了較滿意療效，提高了腫瘤切除率和生存率[5]。術(shù)中發(fā)現(xiàn)，新輔助化療能使腫瘤有明顯外侵部位水腫消退、纖維化，有利于手術(shù)切除[6]。

TP 方案中的紫杉醇（PTX）在90年代初就開始用于治療晚期食管癌，是治療食管癌最有效的藥物之一，它通過促進(jìn)微管蛋白二聚體的組合并阻止其解聚，從而達(dá)到穩(wěn)定微管的作用，抑制了微管網(wǎng)的正常動態(tài)重組；另外可導(dǎo)致微管“束”的排列異常，實(shí)現(xiàn)阻斷腫瘤細(xì)胞的分裂。順鉑（DDP）為金屬鉑類絡(luò)合物，屬周期非特異性抗腫瘤藥。具有抗瘤譜廣，對乏氧細(xì)胞有效的特點(diǎn)。本品在細(xì)胞低氯環(huán)境中迅速解離，以水合陽離子的形式與細(xì)胞內(nèi)生物大分子結(jié)合（主要靶點(diǎn)為DNA）形成鏈間、鏈內(nèi)交聯(lián)或蛋白質(zhì)DNA交聯(lián)，從而破壞DNA 的結(jié)構(gòu)和功能。

3.3 局部進(jìn)展期食道癌術(shù)前新輔助化療后的手術(shù)時機(jī)

有研究者[8]認(rèn)為術(shù)前化療造成機(jī)體免疫功能下降，增加患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。本組化療毒副反應(yīng)較輕，對全身影響小，患者均能耐受，而且部分患者吞咽困難減輕，增加了治療的信心，術(shù)前輔助化療3 周期后3 周，患者一般情況明顯改善，KPS 評分增高52.5%（20/38），對手術(shù)的耐受性有所提高，有助于降低食管癌患者的術(shù)前分期和術(shù)前腫瘤負(fù)荷，提高手術(shù)根治切除率，術(shù)后1年生存率在化療后獲得客觀緩解的患者中明顯提高。

新輔助化療仍存在一些問題：①目前造影和CT 檢查對新輔助化療療效評價(jià)仍不夠精確，可能導(dǎo)致對患者進(jìn)一步治療的不恰當(dāng)選擇；②如何恰當(dāng)?shù)嘏浜闲g(shù)前放療以提高療效，有待于進(jìn)一步研究；③新輔助同步放化療后手術(shù)時機(jī)沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，值得進(jìn)一步探討。探討對局部進(jìn)展期食道癌合理的多學(xué)科綜合治療方案，仍是今后臨床研究的重點(diǎn)。

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