帕金森病的免疫治療研究新進(jìn)展

尤 玥 李子建

帕金森病是一種常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病，其臨床表現(xiàn)以靜止性震顫、僵直和姿勢(shì)反射障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要特征，并可伴有言語錯(cuò)亂、智能減退和行為情緒異常等非運(yùn)動(dòng)癥狀及其他合并癥。中腦黑質(zhì)致密部大量多巴胺(DA)能神經(jīng)元選擇性死亡和殘存神經(jīng)元內(nèi)Lewy 小體的聚集是PD 的兩大特征性病理標(biāo)志，也是臨床癥狀的根源所在。

PD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚不能完全闡明，因此還沒有從根本上阻止其病情發(fā)展的方法，目前治療多以藥物治療為主，以對(duì)癥治療的手段改善其癥狀并試圖減緩其病情進(jìn)展。除此之外，近年來研究表明PD 在免疫治療和其他治療方面顯現(xiàn)出良好前景。探索更加有效防治PD 的策略刻不容緩?，F(xiàn)以帕金森病的免疫治療為主做以綜述，希望對(duì)帕金森病的臨床治療有所幫助。

1.傳統(tǒng)藥物治療

紋狀體中膽堿能中間神經(jīng)元的興奮性和抑制性多巴胺輸入失衡是帕金森病產(chǎn)生的主要原因，通過施加藥物來增加多巴胺輸入或減少膽堿能作用的方法在臨床中得以普遍應(yīng)用。L-多巴胺即為廣泛應(yīng)用的藥物之一，其前體可穿過血腦屏障彌補(bǔ)DA 的消耗，并在DA 能神經(jīng)元中進(jìn)行轉(zhuǎn)化生成，但對(duì)神經(jīng)元繼續(xù)退變起不到阻止作用，且有可能促進(jìn)神經(jīng)元凋亡，長(zhǎng)期使用易大大降低其效能。除通過外源引入增加腦內(nèi)DA 水平外，還可通過DA 受體激動(dòng)劑模擬內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)直接刺激受體，MAO-B 抑制劑和COMT 抑制劑阻斷DA 代謝增加DA水平，抗膽堿藥和金剛烷胺等也廣泛用于臨床治療。但對(duì)癥治療始終不能阻斷病情發(fā)展，更多更有效的方法需要被不斷探索，從而真正滿足PD 患者需求。

2.免疫治療

黒質(zhì)區(qū)出現(xiàn)異常聚集的路易小體(Lewy body)是PD 的主要病理特點(diǎn)，其主要構(gòu)成成分是α-突觸核蛋白(α-syn)，也是目前普遍認(rèn)為的PD 發(fā)病機(jī)制核心所在。α-syn 的聚集具有神經(jīng)毒作用，同時(shí)對(duì)突觸功能及信號(hào)的傳遞也具有一定影響，在PD 發(fā)生和發(fā)展過程中都起到重要作用［1，2］。實(shí)驗(yàn)研究表明α-syn 的錯(cuò)誤折疊及其毒性與PD 發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，PD患者的α-syn 突變破壞其α 結(jié)構(gòu)形成β 折疊，從而聚集并產(chǎn)生了具有神經(jīng)毒性的寡聚體，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性［3］。此外，還有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)了α-syn 基因的致病單核苷酸突變(A30 P，A53 T，E46 K)，對(duì)進(jìn)一步研究PD 致病機(jī)制具有重要意義［4，5］。

生物制劑是常見的免疫療法之一。Benner 等［6］首先針對(duì)T 淋巴細(xì)胞展開研究，進(jìn)行了DA 能神經(jīng)元免疫保護(hù)性疫苗的研制。Kurkowska-Jastrzebska 等［7］通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了具有T細(xì)胞依賴性共聚物(Cop-1)的免疫保護(hù)作用，能緩解1-甲基-4-苯基-1，2，3，6 四氫吡啶(MPTP)對(duì)紋狀體中DA 能神經(jīng)纖維及黑質(zhì)細(xì)胞的損害作用。

Wang 等［8］開展于1992 年的針對(duì)蛋白質(zhì)的核酸疫苗是基因免疫治療的先驅(qū)，將編碼某種抗原蛋白的外源基因通過基因重組技術(shù)導(dǎo)入動(dòng)物體內(nèi)，使宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄并合成抗原蛋白，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生相應(yīng)的一系列特異性免疫應(yīng)答，從而預(yù)防和治療疾病。核酸疫苗應(yīng)用廣泛、安全性好、純化方便且成本低，但其安全性還有待進(jìn)一步研究。與此同時(shí)，佐劑的興起也為PD 免疫治療開辟出一條新途徑，構(gòu)建優(yōu)化核酸疫苗有望成為預(yù)防和治療PD 的有力手段。

3.其他治療方法及新觀點(diǎn)

3.1 外科治療 應(yīng)用外科手術(shù)方法，摧毀蒼白球內(nèi)側(cè)部或丘腦下核，有助于恢復(fù)興奮性和抑制性輸出平衡?；蛟谄は轮萌腚姌O，以施加高頻電流刺激的方式暫時(shí)干擾點(diǎn)擊所在部位神經(jīng)環(huán)路的聯(lián)系。臨床上還采用包埋的方式，在基底核或附近植入分泌DA 的組織，形成一個(gè)微泵，但長(zhǎng)期效果卻不令人滿意。

3.2 基因治療 最近有實(shí)驗(yàn)表明，PD 的基因療法取得了很大成功。美國(guó)Cornell 大學(xué)的科學(xué)家們［9］將攜有谷氨酸脫羧酶(GAD 是合成DA 的前體酶)的基因片段以腺病毒(AAV)作載體注入PD 患者的丘腦下核，使基因整合到患病腦區(qū)的神經(jīng)元中，催化被感染細(xì)胞生成較多的DA。基因療法雖然為PD 治療提供了新方向，但和藥物治療一樣不能阻止黑質(zhì)神經(jīng)元的凋亡，因此仍無法從根本上解決問題。干細(xì)胞移植的開展為腦退行性病變的治療提供了希望。實(shí)驗(yàn)表明，將體外培養(yǎng)的胚胎黑質(zhì)組織移植到腦黑質(zhì)中，不但能存活，且可與宿主基底神經(jīng)節(jié)建立正常的聯(lián)系。

3.3 中醫(yī)治療 實(shí)驗(yàn)證明中藥有抗氧化應(yīng)激、保護(hù)DA能神經(jīng)元和抗凋亡等作用，通過整體辨證論治，對(duì)PD 治療增效減毒，延緩病程，改善患者生活質(zhì)量。尤其對(duì)PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀、睡眠障礙和自主神經(jīng)功能障礙等方面有較突出的改善。但目前的中醫(yī)治療還存在較多問題，無標(biāo)準(zhǔn)的中醫(yī)辨證分型，缺少多中心、大樣本的臨床研究，病機(jī)復(fù)雜不明確都為本病中醫(yī)治療帶來困難。但中醫(yī)藥有其核心病理機(jī)制，通過總結(jié)和篩選深入研究可進(jìn)行新藥研發(fā)，不失為今后研究的方向之一。

4.小結(jié)

隨著人們對(duì)PD 病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、飲食控制以及多種藥物聯(lián)用的非手術(shù)治療方法逐漸被普及，大大降低了左旋多巴等輔助用藥所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。臨床也逐漸趨向于個(gè)體化治療，結(jié)合病情特點(diǎn)、患者年齡職業(yè)以及經(jīng)濟(jì)承受能力等調(diào)整用藥、反復(fù)評(píng)估。同時(shí)，免疫學(xué)研究水平的提高使更多學(xué)者開始關(guān)注PD 與免疫學(xué)之間的聯(lián)系。PD 發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性使其治療方法的研究受到一定限制。雖然目前可以通過藥物、手術(shù)、疫苗等多種方法緩解癥狀，但仍無法完全根除PD，因此對(duì)PD 免疫治療的更深入研究具有及其重要的意義，有望為PD 根治帶來福音。

1 Zhu Y，Duan C，Lv L，et al.α-Synuclein overexpression impairs mitochondrial function by associating with adenylate translocator［J］.Int J Biochem Cell Biol，2011，43(5):732 -741.

2 Chinta SJ，Mallajosyula JK，Rane A，et al.Mitochondrial alpha-synuclein accumulation impairs complex I function in dopaminergic neurons and results in increased mitophagy in vivo［J］.Neurosci Lett，2010，486(3):235 -239.

3 Uversky VN.Alpha-synuclein misfolding and neurodegenerative diseases［J］.Curr Protein Pept Sci，2008，9(5):507 -540.

4 Emmer KL，Waxman EA，Covy JP，et al.E46K human alpha-synuclein transgenic mice develop Lewy-like and tau pathology associated with age-dependent，detrimental motor impairment［J］.J Biol Chem，2011，286(40):35104 -35118.

5 Mizuno Y，Hattori N，Kubo S，et al.Progress in the pathogenesis and genetics of Parkinson's disease［J］.Philos Trans RSoc Lond B Biol Sci，2008，363(1500):2215 -2227.

6 Benner EJ，Mosley RL，Destache CJ，et al.Therapeutic immunization protects dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson's disease［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(25):9435 -9440.

7 Kurkowska-Jastrzebska I，Balkowiec-Iskra E，Joniec I，et al.Immunization with myelin oligodendrocyte glycoprotein and complete Freund adjuvant partially protects dopaminergic neurons from 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine-induced damage in mouse model of Parkinson's disease［J］.Neuroscience，2005，131(1):247 -254.

8 Wang G，Pan L，Zhang Y.Approaches to improved targeting of DNA vaccines［J］.Hum Vaccin，2011，7(12):1271 -1281.

9 Kaplitt MG，er al.Safety and tolerability of gene therapy with an adenoassociated virus(AAV)borne GAD gene for Parkinson's disease:an open label，phaseⅠtrial［J］.Lancet 2007，369:2097 -2105.