無催化劑合成吡咯螺環(huán)氧化吲哚

景德紅，劉雄偉，黃 璇，郭豐敏，周 英，劉雄利，余章彪

(貴州大學(xué) 藥學(xué)院暨貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州 貴陽(yáng) 550025)

吡咯螺環(huán)氧化吲哚類化合物廣泛存在與于天然產(chǎn)物及其藥物分子中[1-4]，例如，吡咯螺環(huán)氧化吲哚Horsfiline、Coerulescine、(+)-elacomine、Rychnophylline、Alstonisine Spirotyprostatin A首先從植物Apocynaceae和Rubiacae中分離得到[5]。吡咯螺環(huán)氧化吲哚Strychnofoline可以抑制許多細(xì)胞分裂過程中的有絲分裂，例如可以有效抑制細(xì)胞mouse melanoma B16、Ehrlich和Hepatom HW165中的有絲分裂[6]。因此，合成新類型的吡咯螺環(huán)氧化吲哚類化合物對(duì)候選新藥的發(fā)現(xiàn)和建立新化合物庫(kù)具有一定的研究意義。通過文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，到目前為止，盡管吡咯螺環(huán)氧化吲哚類化合物的合成已經(jīng)有大量的文獻(xiàn)報(bào)道[7-9]，但是，文獻(xiàn)報(bào)道的很多方法采用了金屬催化，而金屬離子的殘留對(duì)藥物分子或潛在藥物分子的提純會(huì)造成困難。因而探索便于提純與操作簡(jiǎn)便的合成吡咯螺環(huán)氧化吲哚類似物的方法具有研究意義。為此，本文在有機(jī)溶劑和無催化劑條件下，通過N-甲氧基羰基-3-芳環(huán)烯基氧化吲哚、多聚甲醛和肌胺酸原位生成的1,3-偶極子的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，有效合成得到了7個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的吡咯螺環(huán)氧化吲哚類化合物(2a～2g)，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR MS表征。目標(biāo)化合物合成路線如圖1所示。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑 Bruker-300 MHz 型核磁共振儀(CD3COCD3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); Bruker BIO TOF III Q 型高分辨質(zhì)譜儀。所用試劑均為分析純；所用無水溶劑均按標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行脫水處理。原料1a～1g根據(jù)參考文獻(xiàn)合成[10]。

1.2 目標(biāo)化合物2a的合成 在反應(yīng)管中依次加入309 mg (1.0 mmol)N-甲氧基羰基-3-芳環(huán)烯基氧化吲哚和150 mg (5.0 mmol)多聚甲醛，178 mg(2.0 mmol)肌胺酸，10 mL甲苯，80 ℃下攪拌反應(yīng)12 h，TLC檢測(cè)至反應(yīng)完成后，直接上硅膠層析柱，乙酸乙酯/石油醚(V/V = 1/3)為洗脫劑，柱層析純化得到2a。按同樣方法合成化合物2b～2g。

2a:黃色油狀物，產(chǎn)率：60%，1H NMR (CD3COCD3,300 MHz)δ: 2.46 (s, 3H,N-CH3), 2.67 (d,J= 9.0 Hz, 1H, pyrrolidinyl-H), 3.11-3.21 (m, 3H, pyrrolidinyl-H), 3.95 (s, 3H,N-CO2-CH3), 4.05 (s, 3H, 2′-OCH3), 4.16-4.24 (m, 1H, pyrrolidinyl-H), 6.37 (d,J=7.5 Hz, 1H), 6.52-6.58 (m, 2H), 6.71-6.80 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.31 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d,J= 8.1 Hz, 1H);13C NMR (CD3COCD3, 75 MHz)δ: 42.0, 48.1, 53.8, 54.5, 57.5, 60.2, 68.7, 108.9, 113.5, 110.1, 124.3, 125.0, 125.9, 128.1, 129.4, 129.5, 130.7, 139.2, 149.7, 156.6, 179.2。 HR MS(ESI) calculated for C21H22N2O4[M+Na]+: 389.1477, found: 389.1479。

2b:黃色油狀物，產(chǎn)率：58%，1H NMR (CD3COCD3,300 MHz)δ: 2.12 (s, 3H, 3′-CH3), 2.54 (s, 3H,N-CH3), 2.93 (d,J= 9.3 Hz, 1H, pyrrolidinyl-H), 3.17-3.25 (m, 1H, pyrrolidinyl-H), 3.31(d,J= 9.3 Hz, 1H, pyrrolidinyl-H), 3.34-3.44 (m, 1H, pyrrolidinyl-H), 4.00-4.08 (m, 4H, pyrrolidinyl-H andN-CO2-CH3), 6.63-6.82 (m, 3H), 6.79-6.95 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.58 (d,J= 7.5 Hz, 1H);13C NMR (CD3COCD3, 75 MHz)δ: 21.4, 42.3, 55.1, 55.4, 59.7, 59.4, 66.4, 114.1, 123.7, 124.6, 125.1, 127.5, 127.7, 127.8, 128.5, 130.1, 137.3, 138.6, 149.1, 178.2。 HR MS(ESMS) calculated for C21H22N2O3[M+Na]+: 373.1528, found: 373.1527。

2c:黃色油狀物，產(chǎn)率：60%，1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz)δ: 2.17 (s, 3H, 4′-CH3), 2.54 (s, 3H,N-CH3), 3.00 (d,J= 9.6 Hz, 1H, pyrrolidinyl-H), 3.20-3.30 (m, 2H, pyrrolidinyl-H), 3.38-3.44 (m, 1H, pyrrolidinyl-H), 4.01-4.08 (m, 4H, pyrrolidinyl-H andN-CO2-CH3), 6.87 (s, 4H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.18 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d,J= 8.1 Hz, 1H);13C NMR (CD3COCD3, 75 MHz)δ: 20.8, 42.1, 54.2, 54.7, 59.4, 60.1, 66.7, 114.5, 123.9, 125.3, 127.8, 127.9, 128.4, 130.1, 134.2, 136.4, 138.8, 149.2, 178.3。HR MS(ESI) calculated for C21H22N2O3[M+H]+: 351.1709, found: 351.1719。

2d:黃色油狀物，產(chǎn)率：65%，1H NMR (CD3COCD3, 300 MHz)δ: 2.58 (s, 3H,N-CH3), 3.00 (d,J= 9.0 Hz, 1H, pyrrolidinyl-H), 3.21-3.27 (m, 2H, pyrrolidinyl-H), 3.37-3.43 (m, 1H, pyrrolidinyl-H), 3.88-4.06 (m, 4H, pyrrolidinyl-H andN-CO2-CH3), 6.85 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 1H);13C NMR (CD3COCD3, 75 MHz)δ: 42.0, 54.3, 54.5, 59.1, 59.7, 66.5, 114.2, 120.8, 123.7, 125.1, 128.1, 130.0, 130.9, 136.7, 138.9, 148.1, 178.0。 HR MS(ESMS) calculated for C20H19BrN2O3[M+H]+: 415.0657, found: 415.0651。

2e:黃色油狀物，產(chǎn)率：66%，1H NMR (CD3COCD3,300 MHz)δ: 2.54 (s, 3H,N-CH3), 3.01 (d,J= 9.3 Hz, 1H, pyrrolidinyl-H), 3.14-3.25 (m, 2H, pyrrolidinyl-H), 3.31-3.39 (m, 1H, pyrrolidinyl-H), 3.92-4.01 (m, 1H, pyrrolidinyl-H), 4.02 (s, 3H,N-CO2-CH3), 6.87-6.97 (m, 3H), 7.00 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.61 (d,J= 8.4 Hz, 1H);13C NMR (CD3COCD3, 75 MHz)δ: 42.0, 54.2, 54.4, 59.2, 60.0, 66.2, 114.3, 123.8, 125.1, 127.8, 128.1, 128.3, 129.3, 129.7, 132.4, 136.2, 138.8, 149.0, 177.8。HR MS(ESMS) calculated for C20H19ClN2O3[M+Na]+: 393.0982, found: 393.0982。

2f:黃色油狀物，產(chǎn)率：67%，1H NMR (CD3COCD3,300 MHz)δ: 2.56 (s, 3H,N-CH3), 3.01 (d,J= 9.0 Hz, 1H, pyrrolidinyl-H), 3.14-3.24 (m, 2H, pyrrolidinyl-H), 3.41-3.51 (m, 1H, pyrrolidinyl-H), 3.89 (s, 3H,N-CO2-CH3), 4.04-4.11 (m, 1H, pyrrolidinyl-H), 7.01 (d,J= 7.2 Hz, 2H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 1H), 7.51 (d,J= 8.1 Hz, 1H);13C NMR (CD3COCD3, 75 MHz)δ: 42.1, 54.4, 55.5, 59.1, 66.1 115.8, 116.4, 127.2, 127.9, 128.1, 128.4, 130.4, 132.2, 137.5, 137.9, 148.9, 177.3。HR MS(ESI) calculated for C20H19ClN2O3[M+H]+: 371.1162, found: 371.1167。

2g:黃色油狀物，產(chǎn)率：58%，1H NMR (CD3COCD3,300 MHz)δ: 2.34 (s, 3H, 5-CH3), 2.57 (s, 3H,N-CH3), 3.00 (d,J= 9.3 Hz, 1H, pyrrolidinyl-H), 3.20-3.28 (m, 2H, pyrrolidinyl-H), 3.39-3.45 (m, 1H, pyrrolidinyl-H), 4.00 (s, 3H,N-CO2-CH3), 4.04-4.09 (m, 1H, pyrrolidinyl-H), 6.85-6.88 (m, 3H), 7.01-7.13 (m, 4H), 7.51 (d,J= 8.4 Hz, 1H);13C NMR (CD3COCD3, 75 MHz)δ: 21.2, 42.1, 54.4, 55.2, 59.4, 60.0, 66.4, 114.2, 123.9, 125.2, 126.7, 127.8, 127.9, 130.0, 137.5, 138.9, 149.0, 178.2。 HR MS(ESI) calculated for C21H22N2O3[M+Na]+: 373.1528, found: 373.1528。

2 結(jié)果

以N-甲氧基羰基-3-芳環(huán)烯基氧化吲哚作為起始原料，通過與多聚甲醛和肌胺酸原位生成的1,3-偶極子的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，有效合成7個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的吡咯螺環(huán)氧化吲哚類化合物(2a～2g)，產(chǎn)率為58%～67%，具體合成路線見圖1。并采用1H NMR，13C NMR和HRMS等技術(shù)確定了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。

圖1 吡咯螺環(huán)氧化吲哚的合成路線

3 討論

通過對(duì)底物的擴(kuò)展，該反應(yīng)無論氧化吲哚3-取代苯環(huán)上是吸電子或給電子取代(2a～2e)，還是鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈?2a～2c)，都能在無催化劑甲苯作溶劑，通過與多聚甲醛和肌胺酸原位生成的1,3-偶極子的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，取代基對(duì)產(chǎn)率沒明顯影響。此外，3-取代氧化吲哚吲哚環(huán)上為給電子或吸電子取代(2f～2g)，對(duì)產(chǎn)率也沒有明顯影響。該方法提供了一種有效合成吡咯螺環(huán)氧化吲哚類化合物的方法，不僅反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率較高，而且實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單，分離容易。

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