妊娠合并自身免疫性甲狀腺疾病患者檢測甲狀腺功能的價值

王 婷，鄒遠嫵，程曉軍

(1. 陜西省安康市中心醫(yī)院，陜西 安康 725000；2.陜西省結(jié)核病防治醫(yī)院，陜西 西安 710100)

妊娠合并自身免疫性甲狀腺疾病患者檢測甲狀腺功能的價值

王 婷1，鄒遠嫵2，程曉軍1

(1. 陜西省安康市中心醫(yī)院，陜西 安康 725000；2.陜西省結(jié)核病防治醫(yī)院，陜西 西安 710100)

目的 檢驗妊娠合并自身免疫性甲狀腺病(AITD)患者的有關(guān)指標，為孕婦進行常規(guī)甲狀腺功能檢查提供依據(jù)。方法 將孕婦127例按甲狀腺病變情況分為4組：Graves病(GD)患者30例，橋本甲狀腺炎(HT)患者31例，AITD病史28例，健康孕婦38例；分別在孕早期(孕16～20周)和孕晚期(孕32～40周)用化學(xué)發(fā)光法檢測4組孕婦血TSH、FT4、FT3、TGAb、TPOAb、TRAb等指標；用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測白細胞介素-17水平。結(jié)果 孕早期及孕晚期檢驗結(jié)果均顯示GD組、HT組、病史組TGAb、TPOAb、TRAb、IL-17水平均明顯升高(P均<0.01)，與健康組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)。結(jié)論 妊娠合并AITD患者的TGAb、TPOAb、TRAb、IL-17顯著升高，疑似患有AITD及有既往病史的孕婦在妊娠前及妊娠期常規(guī)進行甲狀腺功能及IL-17水平檢測。

孕婦；白細胞介素-17；自身免疫性甲狀腺疾病

自身免疫性甲狀腺病(AITD)最常見的器官特異性自身免疫性疾病，最主要的類型有Graves病(GD)和橋本甲狀腺炎(HT)。其發(fā)病是先天遺傳與環(huán)境因素交互作用的結(jié)果。婦女在妊娠期及產(chǎn)后，由于激素水平的大幅度變化，AITD發(fā)病率呈顯著上升趨勢。AITD可影響患者全身多個系統(tǒng)[1]以及胎兒的生長發(fā)育[2]。現(xiàn)有研究表明，妊娠期婦女患有AITD會導(dǎo)致胎兒成長遲緩、早產(chǎn)、嬰兒先天性甲狀腺功能低下及精神運動發(fā)育遲滯等。為避免母體AITD疾病對胎兒生長的不良影響，改善妊娠結(jié)局，需要及時采取適當(dāng)措施，對疑似患有AITD及有既往病史的孕婦進行體檢及治療，并在產(chǎn)后加強對嬰兒的隨訪和干預(yù)。本研究通過探討AITD患者孕期甲狀腺功能狀況以及相關(guān)的檢驗指標，以期為妊娠合并AITD的篩查、監(jiān)測和治療提供參考資料?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2011年1月—2013年6月在安康市中心醫(yī)院檢查的妊娠婦女127例，按甲狀腺功能情況分為4組：GD組30例，年齡21～35(25.2±2.5)歲；HT組31例，年齡22～35(24.7±2.6)歲；病史組28例，既往患有AITD，妊娠前已治愈，年齡21～34(25.3±2.8)歲；健康組38例，均為健康孕婦，無AITD及心、肝、腎系統(tǒng)疾病，年齡22～34(25.8±2.3)歲。

1.2 方法 分別在孕早期(孕16～20周)和孕晚期(孕32～40周)進行2次檢測。于清晨抽取空腹靜脈血2管。第1管3 mL，無抗凝劑抗凝，用于甲狀腺相關(guān)指標檢測；第2管1.8 mL，全血置于2 mL枸櫞酸鈉抗凝管中，分離血漿，分裝后置-70 ℃保存，用于IL-17檢測。甲狀腺指標檢測采用羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)及試劑；IL-17檢測使用酶聯(lián)免疫吸附試驗。甲狀腺指標包括：甲狀腺功能指標(TSH、FT4、FT3)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、血清促甲狀腺素受體抗體(TRAb)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 孕早期檢測結(jié)果 GD組的TGAb陽性率為83%，TPOAb為47%，TRAb為57%； HT組的TRAb陽性率為16%，TGAb為71%，TPOAb為97%。GD組、HT組、病史組TGAb、TPOAb、TRAb、IL-17水平均顯著高于健康組(P均<0.01)。見表1。

表1 孕早期各組甲狀腺指標比較

注：①與健康組比較，P<0.05；②與健康組比較，P<0.01。

2.2 孕晚期檢測結(jié)果 病史組孕晚期檢測發(fā)現(xiàn)5例GD，4例HT，復(fù)發(fā)率32%(9/28)；健康組發(fā)現(xiàn)1例GD，2例HT，患病率8%(3/38)。孕晚期GD患者的TGAb陽性率為81%，TPOAb為53%，TRAb為56%；HT患者的TRAb陽性率為14%，TGAb為70%，TPOAb為97%。GD組、HT組、病史組TGAb、TPOAb、TRAb、IL-17水平均顯著高于健康組(P均<0.01)。見表2。

3 討 論

表2 孕晚期各組甲狀腺指標比較

注：①與健康組比較，P<0.05；②與健康組比較，P<0.01。

AITD的發(fā)病機制為機體在甲狀腺自身抗原的刺激下，出現(xiàn)相關(guān)抗體，導(dǎo)致自身的免疫反應(yīng)，對甲狀腺代謝過程及功能產(chǎn)生嚴重破壞作用，導(dǎo)致各種癥狀。隨著機體免疫調(diào)節(jié)的失敗，Th1/Th2細胞因子的表達嚴重失衡。Th1/Th2的表達模式可以互相轉(zhuǎn)化[3]；因此，AITD可以出現(xiàn)為不同的癥狀。GD是以促甲狀腺激素受體抗體引起甲狀腺功能充進為主要特征，甲狀腺組織破壞不明顯。其發(fā)病與Th2細胞在Th1/Th2細胞平衡中占優(yōu)勢以及其分泌的細胞因子有關(guān)。 Th2細胞分泌的細胞因子上調(diào)體液免疫，促進B細胞的功能，進而產(chǎn)生大量的甲狀腺自身抗體，激發(fā)自身免疫反應(yīng)。HT患者的免疫功能發(fā)生紊亂與患者以Th1細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在Th1/Th2細胞平衡中占優(yōu)勢有關(guān)。Th1細胞分泌的細胞因子可激活甲狀腺巨噬細胞，上調(diào)甲狀腺濾泡細胞主要組織相容性抗原分子的表達，促進淋巴細胞浸潤，從而加劇甲狀腺組織細胞損傷。臨床上以血液中存在高水平的甲狀腺自身抗體作為AITD病變的主要特征。妊娠期婦女由于激素的波動，引發(fā)免疫狀態(tài)的變化，從而導(dǎo)致AITD的發(fā)病率呈現(xiàn)增加的趨勢。研究發(fā)現(xiàn)，育齡婦女5%～15%存在抗甲狀腺自身抗體[4]。

本項研究同時檢測了甲狀腺功能的多個相關(guān)指標，其中TSH主要用于甲亢和甲減的鑒別診斷，與FT3、FT4共同作為甲狀腺功能的評估指標；TRAb、TGAb、TPOAb是AITD診斷和預(yù)后的重要指標。研究結(jié)果顯示，在孕早期和孕晚期的檢測中，AITD患者的TRAb、TGAb、TPOAb陽性率均較高；GD組、HT組、病史組TGAb、TPOAb、TRAb、IL-17水平顯著升高，與健康組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

TRAb、TGAb、TPOAb是有機體自身免疫反應(yīng)的標志，同時也是AITD臨床診斷、治療評估和預(yù)后判斷的重要依據(jù)。TPOAb濃度升高是甲狀腺功能受損的影響因素[5]。TPO 是機體合成甲狀腺激素的一種重要的酶類，在正常的情況下，存在于甲狀腺濾泡的細胞結(jié)構(gòu)中，而不流入血液。但是，當(dāng)甲狀腺出現(xiàn)異常病變，結(jié)構(gòu)功能出現(xiàn)嚴重損傷，TPO被釋放進入血液循環(huán)之中，使機體出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生TPOAb，從而引起對自身的免疫損害。這種損傷的程度直接導(dǎo)致不同的臨床或亞臨床表現(xiàn)，而損傷的程度和病程與 TPOAb 濃度有關(guān)。TPOAb導(dǎo)致的免疫性損害是HT和GD發(fā)病的重要原因。TPO基因突變可引起先天性甲減[6]。TPOAb的IgG亞類與甲減的發(fā)生率也有密切關(guān)系[7]。如IgG2 和 IgG4 亞類在HT患者血清中的含量較高，則其發(fā)生甲減的概率增加，預(yù)后較差。因此TPOAb的測定具有重要的臨床意義[8]。

Th17細胞及其相關(guān)細胞因子IL-17可能參與了AITD的發(fā)病[9]。相關(guān)研究已發(fā)現(xiàn)，Th17細胞在AITD中較正常對照組升高[10-11]。Th17細胞主要分泌IL-17、IL-17F、IL-22等細胞因子，以分泌IL-17為主要特征。IL-17在自身免疫性疾病的發(fā)生中具有重要意義[12]。IL-17為可能對炎癥因子具有激發(fā)作用[13]。一方面IL-17與細胞表面的IL-17R結(jié)合，誘導(dǎo)中性粒細胞和巨噬細胞等到達炎癥部位，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病發(fā)生發(fā)展；另一方面IL-17可以誘導(dǎo)成纖維細胞表達ICAM-1，促進T細胞的增殖。此外，IL-17還參與了中性粒細胞的增殖、成熟。IL-17能夠為致病性自身抗體的產(chǎn)生提供一個最有利的微觀環(huán)境條件，從而激發(fā)自身免疫功能的積極表達。一些器官特異性自身免疫性疾病與IL-17水平有關(guān)，在這些疾病誘導(dǎo)前和發(fā)病期給予中和性抗IL-17單克隆抗體，可以有效地阻止或減輕其疾病進程。這提示IL-17是治療器官特異性自身免疫性疾病的有效靶點[14]。同時，IL-17與TRAb、TGAb、TPOAb存在高相關(guān)，而且其出現(xiàn)比自身抗體的異常表現(xiàn)更早。IL-17的促炎癥因子作用可能加重甲狀腺局部炎癥反應(yīng)。IL-17水平能夠反映出Th1/Th2調(diào)節(jié)失衡。因此IL-17水平是AITD診斷和及治療的有效檢測指標。孕婦IL-17的檢測有助于預(yù)警甲狀腺疾病的發(fā)生[15]。而且，在正常的治療進程中，TSH、FT3、FT4等指標會逐漸恢復(fù)正常，但IL-17的水平仍顯著高于健康者，提示藥物治療并沒有根本改善患者的免疫狀況，這可能是AITD患者治愈后仍具有較高復(fù)發(fā)率的重要原因之一。

綜上所述，妊娠期婦女患有AITD，對嬰兒身體及智能的發(fā)育具有嚴重的消極影響。妊娠合并AITD患者的TGAb、TPOAb、TRAb、IL-17顯著高于健康者，疑似患有AITD及有既往病史的孕婦在妊娠前及妊娠期常規(guī)進行甲狀腺功能及IL-17水平檢測，有助于及時發(fā)現(xiàn)和治療AITD，并在產(chǎn)后加強對患病嬰兒的隨訪和干預(yù)。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2014.23.021

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1008-8849(2014)23-2560-03

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