化痰止咳合劑治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的隨機(jī)對(duì)照研究

陳紅英，彭磊，陸劍豪

(江蘇省啟東市中醫(yī)院，江蘇 啟東 226200)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)被認(rèn)為是目前世界范圍內(nèi)引起慢性發(fā)病和慢性死亡的主要原因［1］。若一年時(shí)間內(nèi)慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases，AECOPD)超過兩次或者因急性加重住院1次則往往預(yù)示以后將頻繁發(fā)生，AECOPD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增大。多數(shù)AECOPD的發(fā)生是因肺部感染誘發(fā)所致，患者在經(jīng)過積極抗微生物治療，舒張支氣管，稀釋痰液并促進(jìn)痰液排出等治療后炎癥得到控制，這個(gè)時(shí)間點(diǎn)即為肺部感染控制窗(Pulmonary infection control window，PIC窗)，即肺部感染控制的時(shí)間段，出窗后可再次感染，延遲了出院，甚至影響預(yù)后［2］。本研究通過臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察我院自制化痰止咳合劑對(duì)治療AECOPD患者的顯控率，復(fù)發(fā)率及肺部感染控制窗、靜脈抗生素使用時(shí)間、肺功能及生活質(zhì)量等方面的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 AECOPD病例的入選標(biāo)準(zhǔn)參考2011年版《慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議》(global initiative for chronicobstructive lung disease，GOLD)，并結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2007版)［3］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。入選病例中醫(yī)辨證屬痰濕阻肺證型，中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考周仲英編制的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［4］中相關(guān)內(nèi)容制定。納入病例均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型，簽署臨床研究知情同意書。

1.2 一般情況 入選病例均為2012年2月～2013年2月間啟東市中醫(yī)院呼吸科住院患者。

病例入選后，在靜息臥位未吸氧狀態(tài)下檢測(cè)動(dòng)脈血?dú)夥治觯鶕?jù)血?dú)夥治雠袛嘤袩o呼吸衰竭進(jìn)行分層，再用區(qū)組隨機(jī)方法(區(qū)組長度為6)將上述分層的病例分別隨機(jī)分組為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組及治療組患者在性別、年齡、吸煙指數(shù)、體重指數(shù)、病程及肺功能等方面差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，且排除了嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等疾病。

1.3 治療方法 對(duì)照組:根據(jù)患者不同病情按照指南要求給予抗生素、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、持續(xù)低流量氧療或無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣等西醫(yī)綜合治療。患者入院后經(jīng)積極抗炎等治療后體溫下降，咳嗽、咯痰等癥狀和肺部干濕啰音等體征好轉(zhuǎn);血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)、分類及C反應(yīng)蛋白等基本正常;肺部X線片片狀炎性陰影好轉(zhuǎn)之日起到再次發(fā)生肺部感染之日止為PIC窗。當(dāng)出現(xiàn)PIC窗出現(xiàn)后，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)減少抗生素使用種類或停用抗生素等治療，緩解期治療根據(jù)COPD分級(jí)使用吸入性支氣管擴(kuò)張劑、吸入性抗膽堿能藥以及吸入性糖皮質(zhì)激素及其他治療。治療組:在與對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，加用化痰止咳合劑，每日3次，每次30ml，餐后半小時(shí)服用，療程1個(gè)月?；抵箍群蟿┯蓡|市中醫(yī)院制劑室提供(批準(zhǔn)文號(hào):蘇藥制字 Z04000436;批號(hào)130123)。

1.4 觀察指標(biāo) 1)臨床療效:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］，將臨床療效評(píng)價(jià)分為臨床控制、顯效、有效、無效四級(jí)，分別在療程開始前，治療2周后及治療1個(gè)月后記錄癥狀、體征變化;2)PIC窗:即肺部感染控制的時(shí)間段，于隨訪3個(gè)月時(shí)記錄;3)肺功能:在入選時(shí)以及治療后3個(gè)月檢測(cè)肺通氣功能，重點(diǎn)觀察FEV1%的變化。所有入選病例的肺功能檢測(cè)時(shí)間統(tǒng)一為每天午后 14:00～16:00進(jìn)行，采用日本CHEST公司HI－801型肺功能儀，由一名長期、熟練擔(dān)任此項(xiàng)工作的醫(yī)師進(jìn)行操作，判斷標(biāo)準(zhǔn)一致。第一秒時(shí)間肺活量(FEV1)為使用沙丁胺醇?xì)忪F劑15min后的測(cè)定值;4)抗生素靜脈用藥時(shí)間(天);5)生存質(zhì)量:試驗(yàn)前及3月后填寫CAT量表(COPD assessment test，CAT)評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析與處理。計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn);正態(tài)分布的計(jì)量資料數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料用秩和檢驗(yàn);以雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)資料 本研究共入選病例75例，其中對(duì)照組37例，治療組38例，整個(gè)臨床研究觀察過程中不能遵醫(yī)囑治療隨訪脫落2例(其中對(duì)照組1例，治療組1例)，死亡3例(其中對(duì)照組1例，治療組2例)，3個(gè)月后共完成隨訪的有效病例數(shù)為70例。死亡3例中2例為呼吸衰竭死亡，1例為交通意外死亡。在評(píng)價(jià)療效時(shí)脫落病例及死亡病例均計(jì)為無效，脫落病例及死亡不計(jì)入復(fù)發(fā)率、PIC窗、肺功能與 CAT量表評(píng)分統(tǒng)計(jì)。

2.2 兩組臨床療效比較 治療組顯控率為76.32%，對(duì)照組為59.46%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)(見表1)。

表1 兩組患者顯控率的比較

2.3 兩組PIC窗比較 隨訪3個(gè)月，對(duì)照組復(fù)發(fā)19例，復(fù)發(fā)率為54.29%;治療組復(fù)發(fā)12例，復(fù)發(fā)率為34.29%，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，治療組與對(duì)照組顯控率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在復(fù)發(fā)的病例中統(tǒng)計(jì) PIC窗，對(duì)照組平均為(39.31±16.76)天，治療組平均為(54.50±21.01)天，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組有顯著性差異(P ＜0.05)。見表2。

表2 3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率及PIC窗的比較(s)

表2 3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率及PIC窗的比較(s)

注:與對(duì)照組比較，▲P ＜0.05。

組別 n 復(fù)發(fā)例數(shù) 復(fù)發(fā)率(%)PIC窗(d)治療組 35 12 34.29▲ 54.50±21.01▲對(duì)照組35 19 54.29 39.31 ±16.76

2.4 兩組肺功能比較 結(jié)果顯示，治療組 FEV1%pred治療前后分別為(53.98±11.92)%和(55.31±11.90)%，對(duì)照組分別為(52.56 ±11.18)% 和(53.76±11.22)%，兩組治療前后 FEV1%均有所提高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。但治療組治療后與對(duì)照組治療后比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.576)(表3)。

2.5 兩組靜脈用抗生素時(shí)間比較 治療組平均靜脈用抗生素天數(shù)為(13.40±2.72)天，對(duì)照組平均靜脈用抗生素天數(shù)為(15.91±3.93)天。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組有顯著性差異(P＜0.05)(表3)。

2.6 兩組CAT量表評(píng)分比較 隨訪兩組生活質(zhì)量均有改善，治療組改善尤為明顯(P＜0.05)(表3)。

2.7 安全性觀察 兩組患者肝腎功能等基礎(chǔ)檢查治療前后均在正常范圍內(nèi)。治療組有1例服用中藥后出現(xiàn)腹瀉，囑飯后半小時(shí)后溫服中藥后好轉(zhuǎn)。

表3 治療前后FEV1%pred、CAT評(píng)分及靜脈抗生素使用天數(shù)(s)

表3 治療前后FEV1%pred、CAT評(píng)分及靜脈抗生素使用天數(shù)(s)

注:與治療前比較，▲P ＜0.05;與對(duì)照組比較*P ＜0.05。

組別 n 治療前FEV1%pred 治療后FEV1%pred 抗生素使用天數(shù)(d)治療前CAT評(píng)分 治療后CAT 評(píng)分治療組 35 53.98 ±11.92 55.31 ±11.90▲ 13.40 ±2.72* 26.29 ±6.38 20.63 ±5.95▲＊對(duì)照組 35 52.56 ±11.18 53.76 ±11.22▲ 15.91 ±3.93 25.94 ±5.72 23.46 ±5.50▲

3 討論

2011年全球?qū)＜夜沧R(shí)指出在過去的一年中有2次以上(包括2次)的急性加重，表明該疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)肺功能和預(yù)后有嚴(yán)重的不良影響［6］。AECOPD患者住院后在經(jīng)過積極抗微生物治療，稀釋痰液，促進(jìn)痰液排出，舒張支氣管等治療后感染得到控制，此時(shí)即出現(xiàn)PIC窗。目前研究表明［2］，以PIC窗的出現(xiàn)為契機(jī)，及時(shí)減少抗感染藥物種類或者由靜脈滴注改為口服治療，對(duì)于提高COPD的治療效果有顯著意義。盡管抗生素的應(yīng)用能減少呼吸道定植菌，但同時(shí)也有研究證明［7］，在COPD穩(wěn)定期長期使用抗感染藥物呼吸道內(nèi)會(huì)有菌株易位出現(xiàn)，提示在一些COPD患者細(xì)菌易位非常明顯，表明抗生素在COPD穩(wěn)定期清除病原菌的效果并不理想。目前對(duì)于COPD生活質(zhì)量評(píng)價(jià)，國際國內(nèi)主流均采用CAT量表評(píng)分，CAT量表評(píng)分簡單簡便，易于臨床操作，且因?yàn)槠淇煽康男哦群洼^高的效度在國外已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，我國臨床醫(yī)師的研究也表明，CAT量表評(píng)分與肺功能分級(jí)有高度統(tǒng)一性，能夠準(zhǔn)確評(píng)估患者生命質(zhì)量［8－9］。慢性阻塞性肺疾病在中醫(yī)學(xué)辨病辨證上多屬于“肺脹”的范疇，疾病發(fā)展的早期正氣不虧，但邪氣充實(shí)。隨著疾病的進(jìn)展，正氣日漸虧損，表現(xiàn)在肺、脾、腎三臟的虧虛，呼吸功能衰退、水液代謝失司，聚濕生痰［10－11］。明代醫(yī)家李中梓提出著名論斷，脾為生痰之源，肺為貯痰之器，腎為生痰之本，脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾氣不足，水濕不化，聚而成痰，壅阻于肺，氣機(jī)失調(diào)而發(fā)為咳喘，久則肺脹。通過臨床實(shí)踐，我們總結(jié)肺脹的特點(diǎn)為“咳、痰、喘、炎”四字。我院院內(nèi)制劑化痰止咳合劑以三拗湯、桔梗湯及芍藥甘草湯三個(gè)經(jīng)典方劑為基礎(chǔ)，配伍薏苡仁、僵蠶、象貝母、百部而成方。方中以三拗湯配合薏苡仁、百部宣肺止咳，化痰平喘。馮珊珊等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，三拗湯對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠的支氣管肺泡灌洗液的中性細(xì)胞和淋巴細(xì)胞血液的嗜酸性粒細(xì)胞及有顯著的降低作用，對(duì)肺病理有改善作用［12］，從基礎(chǔ)領(lǐng)域證明了三拗湯的有效性?！督饏T要略》桔梗湯具有祛痰排膿，宣肺止咳的功效，配喉科圣藥僵蠶疏通氣道，利咽暢喉，現(xiàn)代藥理學(xué)研究［13］表明，桔梗具有祛痰止咳、調(diào)節(jié)免疫及抗腫瘤等多種藥理活性，而曾氏等［14］的研究亦證明，僵蠶水提取液可以顯著改善實(shí)驗(yàn)大鼠的氣道炎癥反應(yīng)，減少炎癥細(xì)胞因子的浸潤，降低動(dòng)物行為學(xué)評(píng)分。而芍藥甘草湯具有舒緩攣急，酸甘化陰的功效，吳斌的實(shí)驗(yàn)研究證明，芍藥甘草湯對(duì)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣的血清炎性介質(zhì)IgE、IL－4、IL－6具有良好的調(diào)節(jié)作用［15］。全方用藥中正平和，藥中病的，使咳、痰、喘、炎四癥全解，氣道通暢，肺復(fù)宣肅，呼吸正常，起到祛邪而不傷正，緩急而不留邪的作用，在肺脹急性期及緩解期均可使用，值得臨床推廣。本實(shí)驗(yàn)研究表明，雖然在肺功能的改善上化痰止咳合劑效果不顯著，但在降低復(fù)發(fā)率，縮短PIC窗，減少抗生素使用，提高生活質(zhì)量方面在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上辨證使用對(duì)于COPD的治療有較好的臨床療效。

［1］高美花，林愛順.慢性阻塞性肺疾病伴哮喘患者血清白介素－6及轉(zhuǎn)化生長因子β1水平的臨床研究［J］.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10(9):137－138.

［2］顧宗元，劉欣艷，王磊，等.慢性阻塞性肺疾病住院患者肺部感染控制窗的影響因素及臨床意義的研究［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2005，15(11):1205 －1207.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南＜2007年修訂版＞［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1):8 －17.

［4］周仲英.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)［M］.北京:中國中醫(yī)藥出版社，2007:26.

［5］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)［J］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:54－58.

［6］柳濤，蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2011年修訂版)介紹［J］.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2012，11(1):1－12.

［7］Miravitlles M，Marín A，Monsó E.Efficacy of moxifloxacin in the treatment of bronchial colonisation in COPD［J］.Eur Respir J，2009，34(5):1066－1071.

［8］柴晶晶，柳濤蔡，柏薔.慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試中文版臨床應(yīng)用意義的評(píng)價(jià)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2011，34(4):256 －257.

［9］裴素莉，趙欣，何淑娟，等.老年AECOPD患者CAT評(píng)分與高敏C反應(yīng)蛋白的關(guān)系［J］.江蘇醫(yī)藥，2011，37(24):2953 －2955.

［10］張偉，孫璐璐，韓佳，等.COPD模型大鼠不同分期肺臟損傷程度與肝損害的相關(guān)性研究［J］.中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2013，41(2):26 －29.

［11］楊璐，宋芊，閻玥，等.基于肺病喘憋(小氣道功能障礙)的異病同治療效分析［J］.中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2013，41(1):37 －40.

［12］汪珊珊，馮理，徐立.三拗湯及加味對(duì)TMA致大鼠哮喘模型氣道炎癥的影響［J］.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，27(6):542－545.

［13］尹若熙，俞騰飛，李中燕.桔梗的藥理學(xué)研究進(jìn)展［J］.中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，2(19):36 －37.

［14］曾建辛，蔡小靜，黃澤青，等.僵蠶水提液對(duì)哮喘豚鼠引喘潛伏期及其行為學(xué)評(píng)分的影響［J］.中醫(yī)臨床研究，2012，4(17):34－35.

［15］吳濱，蔡宛如.芍藥甘草湯對(duì)哮喘模型大鼠血清白細(xì)胞介素－4、白細(xì)胞介素－6及IgE影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.福建中醫(yī)藥，2008，39(5):47－48.