坎格瑞洛和氯吡格雷治療冠心病患者療效 和安全性的Meta分析

楊幼生，卓朝貴，童隨陽(yáng)，王欣

薈萃分析

坎格瑞洛和氯吡格雷治療冠心病患者療效 和安全性的Meta分析

楊幼生，卓朝貴，童隨陽(yáng)，王欣

目的比較坎格瑞洛與氯吡格雷治療冠心病的療效和安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI全文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2001年1月—2014年6月公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)坎格瑞洛和氯吡格雷療效比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，手檢已獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)、會(huì)議摘要及相關(guān)網(wǎng)站。對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)后，對(duì)符合要求的RCT進(jìn)行資料提取并采用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入4項(xiàng)RCT，計(jì)38 227例。Meta分析顯示：坎格瑞洛組與氯吡格雷組之間全因死亡率(OR=0.80，95%CI 0.62～1.03，P=0.08)、心肌梗死(MI)發(fā)生率(OR=0.92，95%CI 0.80～1.06，P=0.27)、主要不良心臟事件(MACE)發(fā)生率(OR=0.83，95%CI 0.67～1.03，P=0.09)、大出血發(fā)生率(OR=1.00，95%CI 0.68～1.47，P=0.99)，腦卒中發(fā)生率(OR=1.17，95%CI 0.61～2.24，P=0.63)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；坎格瑞洛組支架內(nèi)血栓發(fā)生率(OR=0.62，95%CI 0.48～0.80，P=0.000 2)低于氯吡格雷組。結(jié)論坎格瑞洛能顯著降低支架內(nèi)血栓發(fā)生率，在全因死亡率、MI發(fā)生率、MACE發(fā)生率、大出血發(fā)生率、腦卒中發(fā)生率與氯吡格雷相似，初步顯示了坎格瑞洛療效的優(yōu)越性。

坎格瑞洛；氯吡格雷；冠心病；Meta分析

冠心病(CHD)是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病，2008年我國(guó)城市居民冠心病病死率約為91.41/10萬(wàn)，農(nóng)村居民冠心病病死率約為51.89/10萬(wàn)，冠心病已成為威脅我國(guó)人民健康的主要疾病[1]。雙重抗血小板治療已經(jīng)成冠心病患者藥物治療和介入治療抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案?？哺袢鹇迨堑诙鶳2Y12二磷酸腺苷受體拮抗劑，它具有更高的前體藥物至活性代謝物轉(zhuǎn)化率以及更高的生物利用度，一些大型臨床研究報(bào)道在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者應(yīng)用坎格瑞洛更能夠達(dá)到抗血小板聚集的強(qiáng)度，改善患者的預(yù)后[2]。隨著坎格瑞洛和氯吡格雷在冠心病療效和安全性對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不斷開(kāi)展，結(jié)果卻不甚一致。本研究目的在于評(píng)價(jià)坎格瑞洛與氯吡格雷的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)： 所有研究均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照組患者服用氯吡格雷，試驗(yàn)組患者服用坎格瑞洛，不限制2種藥物服用劑量和方法。研究對(duì)象均符合冠心病的臨床診斷，包括穩(wěn)定型心絞痛(SCAD)、不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)制定的SCAD診斷與治療指南、UA和NSTEMI診斷與治療指南、STEMI診斷和治療指南。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)非隨機(jī)設(shè)計(jì)的臨床對(duì)照試驗(yàn)；(2)試驗(yàn)組非坎格瑞洛，對(duì)照組非氯吡格雷；(3)隨訪時(shí)間短于48 h，失訪人數(shù)大于20%；(4)已有隨機(jī)試驗(yàn)但未揭曉試驗(yàn)分組的RCT；(5)試驗(yàn)數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表、前后矛盾的研究。

1.3 試驗(yàn)干預(yù)措施： 試驗(yàn)組接受坎格瑞洛30 μg/kg靜脈推注負(fù)荷劑量，隨后4 μg·kg-1·min-1靜脈泵入24 h；對(duì)照組接受安慰劑+氯吡格雷300 mg或600 mg負(fù)荷劑量，其余治療措施按照臨床需要由臨床醫(yī)師決定。

1.4 試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)： 療效指標(biāo)為全因死亡率、心源性死亡發(fā)生率、心肌梗死(myocardial infarction,MI)發(fā)生率、支架內(nèi)血栓發(fā)生率、主要不良心臟事件(major adverse cardic evevts,MACE)發(fā)生率；安全性指標(biāo)為大出血發(fā)生率、腦卒中發(fā)生率。支架內(nèi)血栓形成(ST)定義為隨訪造影發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)血栓影，支架完全閉塞。

1.5 檢索策略

1.5.1 檢索策略： 中英文文獻(xiàn)分別檢索，中文檢索詞為“冠心病、坎格瑞洛、氯吡格雷”，英文檢索詞“coronary heart disease；cangrelor；clopidogrel”。

1.5.2 檢索范圍： 計(jì)算機(jī)聯(lián)網(wǎng)檢索CBM、PubMed、MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CNKI全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索2001年1月—2014年6月公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，手動(dòng)檢索相關(guān)心血管專業(yè)雜志、相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)以及ACC、AHA、CDC等會(huì)議論文摘要和相關(guān)互聯(lián)網(wǎng)網(wǎng)站。

1.6 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有檢索文獻(xiàn)研究者先獨(dú)立閱讀，通過(guò)閱讀題目和摘要初步篩選出能夠納入的文獻(xiàn)，對(duì)不能肯定的文獻(xiàn)閱讀全文后決定是否納入。所有納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位參與者獨(dú)立完成，對(duì)存在分歧的文獻(xiàn)由第3位研究者做出最后判斷。根據(jù)Jadad質(zhì)量評(píng)分量表評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，主要針對(duì)隨機(jī)分配方案、隨機(jī)方案的隱藏、盲法的應(yīng)用、對(duì)隨訪/失訪的處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理等4個(gè)方面[3]。

1.7 資料提取 試驗(yàn)數(shù)據(jù)由1位研究者按照預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表提取，再有第2位研究者核對(duì)。提取內(nèi)容包括：研究名稱、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、研究對(duì)象的基線資料、論文發(fā)表的年份、病例數(shù)、病例構(gòu)成特點(diǎn)、結(jié)局指標(biāo)、隨訪時(shí)間、對(duì)照組/試驗(yàn)組處理措施的細(xì)節(jié)、研究定義等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件。通過(guò)χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.10且I2<40%，合并效應(yīng)量估計(jì)可選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.10且I2>50%，考慮選用隨機(jī)效應(yīng)模型；若異質(zhì)性過(guò)于明顯(I2>75%)考慮Meta回歸亞組分析，探討異質(zhì)性來(lái)源。其中分類變量采用比值比(OR)作為效應(yīng)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。采用漏斗圖觀察Meta分析結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚，并進(jìn)行敏感性分析，判斷結(jié)果是否穩(wěn)定可用。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)310篇。經(jīng)閱讀標(biāo)題及摘要后剔除明顯不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的291篇。然后閱讀全文并作文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，進(jìn)一步剔除試驗(yàn)主要指標(biāo)不符合的文獻(xiàn)、非隨機(jī)設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)矛盾、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，最終納入4篇RCT。

2.2 納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入的4篇文獻(xiàn)，納入患者總數(shù)為38 227例，坎格瑞洛組為19 139例，氯吡格雷組為19 088例，4項(xiàng)研究均為高質(zhì)量研究，納入RCTs的一般情況和質(zhì)量評(píng)估如表1。

2.3 坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者療效的Meta分析結(jié)果

2.3.1 全因死亡率比較： 4項(xiàng)研究報(bào)道了坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者全因死亡率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.73，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示坎格瑞洛和氯吡格雷組全因死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.80，95%CI 0.62～1.03，P=0.08)，見(jiàn)圖1。

2.3.2 心肌梗死發(fā)生率比較： 4項(xiàng)研究報(bào)道了坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者心肌梗死發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09，I2=53%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示坎格瑞洛和氯吡格雷組心肌梗死發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.92，95%CI 0.80～1.06，P=0.27)，見(jiàn)圖2。

表1 納入RCT的一般情況及質(zhì)量分析

注：STEMI.急性ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI.非ST段抬高型心肌梗死；PCI.冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)；SCAD.穩(wěn)定型心絞痛；IDR.缺血導(dǎo)致的再次血運(yùn)重建；ST.支架內(nèi)血栓形成

圖1 坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者全因死亡率影響的比較

圖2 坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者心肌梗死發(fā)生率影響的比較

2.3.3 支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較： 4項(xiàng)研究報(bào)道了坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示坎格瑞洛和氯吡格雷組支架內(nèi)血栓發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.62，95%CI 0.48～0.80，P=0.0002)，見(jiàn)圖3。

圖3 坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率影響的比較

2.3.4 主要不良心臟事件發(fā)生率比較： 4項(xiàng)研究報(bào)道了坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者主要不良心臟事件發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0004，I2=84%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示坎格瑞洛和氯吡格雷組主要不良心臟事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.83，95%CI 0.67～1.03，P=0.09)，見(jiàn)圖4。

圖4 坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者主要不良心臟事件發(fā)生率影響的比較

2.4 坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者安全性的Meta分析結(jié)果

2.4.1 大出血發(fā)生率比較： 4項(xiàng)研究報(bào)道了坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者大出血發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示坎格瑞洛和氯吡格雷組大出血發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.00，95%CI 0.68～1.47，P=0.99)，見(jiàn)圖5。

圖5 坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者大出血發(fā)生率影響的比較

2.4.2 腦卒中發(fā)生率比較： 2項(xiàng)研究報(bào)道了坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者腦卒中發(fā)生率的影響，各項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.72，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示坎格瑞洛和氯吡格雷組腦卒中發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.17，95%CI 0.61～2.24，P=0.63)，見(jiàn)圖6。

圖6 坎格瑞洛和氯吡格雷對(duì)冠心病患者腦卒中發(fā)生率影響的比較

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)和敏感性分析 對(duì)坎格瑞洛和氯吡格雷組全因死亡率、MI發(fā)生率作漏斗圖分析，結(jié)果呈大致對(duì)稱的倒置漏斗圖(圖7、圖8)，表明無(wú)顯著發(fā)表偏倚。當(dāng)剔除文獻(xiàn)[4]后，6個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)結(jié)果不變，當(dāng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型/固定效應(yīng)模型時(shí)，結(jié)果仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)健、可靠。見(jiàn)圖9～12。

圖7 坎格瑞洛和氯吡格雷組全因死亡率的漏斗圖

圖8 坎格瑞洛和氯吡格雷組MI發(fā)生率的漏斗圖

圖9 坎格瑞洛和氯吡格雷組支架內(nèi)血栓發(fā)生率的漏斗圖

圖10 坎格瑞洛和氯吡格雷組MACE發(fā)生率的漏斗圖

圖11 坎格瑞洛和氯吡格雷組大出血發(fā)生率的漏斗圖

圖12 坎格瑞洛和氯吡格雷組腦卒中發(fā)生率漏斗圖

3 討 論

雙重抗血小板治療已經(jīng)成冠心病患者藥物治療和介入治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床上最常用的是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷用藥。氯吡格雷是第一代噻烯吡啶類藥物，其抗血小板具體特點(diǎn)是對(duì)ADP具有特異的、不可逆的和強(qiáng)大的抑制作用：(1)阻止纖維蛋白原與受體結(jié)合；(2)抑制ADP誘導(dǎo)的α顆粒分泌；(3)拮抗ADP對(duì)腺甘酸環(huán)化酶的抑制作用[8]。但氯吡格雷本身也存在一些限制，例如氯吡格雷抵抗、起效緩慢、抗血小板強(qiáng)度不夠等問(wèn)題。幾項(xiàng)最近的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明：增加氯吡格雷的劑量可以減少氯吡格雷抵抗、縮小個(gè)體療效差異，但在降低主要缺血事件發(fā)生率，提高冠心病患者生存率方面并沒(méi)有顯示出增加劑量所帶來(lái)的應(yīng)有的獲益[9]。因此，為了進(jìn)一步提高冠心病患者的臨床預(yù)后，起效更迅速、抗聚強(qiáng)度更大的抗血小板藥物自然成了新一代抗血小板藥物的應(yīng)有特征?？哺袢鹇迨切乱淮腜2Y12二磷酸腺苷受體拮抗劑，與氯吡格雷相比，坎格瑞洛具有更高的前體藥物至活性代謝物轉(zhuǎn)化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低個(gè)體間的療效差異，更大程度地降低主要缺血性心血管事件發(fā)生率[10]。Pandit等[11]在關(guān)于坎格瑞洛對(duì)冠心病患者療效的Meta研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，坎格瑞洛能夠減少患者支架內(nèi)血栓(41%)和心肌梗死聯(lián)合再次血運(yùn)重建(IDR)發(fā)生率(6%)，但對(duì)降低腦卒中發(fā)生率沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。Serebruany等[12]在關(guān)于坎格瑞洛對(duì)冠心病療效的Meta分析中也得出同樣的結(jié)論。我們研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，坎格瑞洛能夠降低38%的支架內(nèi)血栓發(fā)生率。在全因死亡率、心肌梗死發(fā)生率、主要不良心臟事件、大出血發(fā)生率、腦卒中發(fā)生率方面二者并無(wú)差別。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)氯吡格雷抵抗的冠心病患者，并非是氯吡格雷對(duì)這類患者完全缺乏抗血小板聚集效應(yīng)，而是由于CYP2C19基因多態(tài)性造成患者對(duì)氯吡格雷代謝為活性物質(zhì)的能力不一，從而導(dǎo)致氯吡格雷抵抗。但氯吡格雷使用負(fù)荷劑量或者氯吡格雷劑量加倍仍能達(dá)到抗血小板聚集的功能，提示氯吡格雷對(duì)每個(gè)冠心病患者需要個(gè)體化劑量。在TRITON-TIMI 38研究[13]中所有患者采用300 mg負(fù)荷劑量加上75 mg長(zhǎng)期口服，而在TRILOGY ACS研究[14]中采用的長(zhǎng)期75 mg口服，前者各種主要心臟不良事件發(fā)生率均低于后者。因此在臨床上使用坎格瑞洛代替氯吡格雷治療冠心病患者時(shí)，要充分權(quán)衡利弊，只有患者明確存在氯吡格雷抵抗、在足劑量使用氯吡格雷仍有再發(fā)缺血、對(duì)氯吡格雷禁忌等情況下，使用坎格瑞洛才能得到最大的臨床獲益?？偟膩?lái)說(shuō)，與氯吡格雷相比，坎格瑞洛對(duì)冠心病PCI患者在術(shù)后支架內(nèi)血栓形成有一定得療效，而在其他方面二者并無(wú)顯著差別，初步顯示了坎格瑞洛的優(yōu)越性。

本研究也存在一些局限性：首先納入的文獻(xiàn)不可避免的存在一些偏倚；在關(guān)于主要心臟不良事件這個(gè)結(jié)局指標(biāo)定義上，納入的研究定義并不一致；文獻(xiàn)[4]試驗(yàn)中研究者將主要不良心血管事件定義為死亡、心肌梗死、IDR；文獻(xiàn)[5]研究中定義為全因死亡、心肌梗死、IDR；而在文獻(xiàn)[7]中定義為全因死亡、心肌梗死、IDR、支架內(nèi)血栓形成，這就造成了患者在主要心臟不良事件發(fā)生率上存在偏倚。同時(shí)，由于只檢索了公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，存在文獻(xiàn)納入不全，因此Meta分析結(jié)果對(duì)臨床的指導(dǎo)意義還值得商榷，尚需收集更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、采納更高質(zhì)量的研究、進(jìn)一步增加隨訪時(shí)間和更全面、統(tǒng)一的患者入選標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)來(lái)研究證實(shí)。

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藥物不良反應(yīng)

TheMeta-analysisoftheefficacyandsafetyofcangrelorandclopidogrelinpatientswithcoronaryheartdisease

YANGYousheng*,ZHUOZhaogui,TONGSuiyang,WANGXin.

*SecondDepartmentofInternalMedicine,AnluPuaiHospital，HubeiProvince,Anlu432600,China

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of cangrelor and clopidogrel in the treatment of coronary heart disease.MethodsUsing computer to search on PubMed, MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Chinese biomedical literature database, CNKI database about randomized controlled trial (RCT) of comparison the effect of cangrelor and clopidogrel from 2001 January to 2014 June, manually check the reference, meeting abstracts and related web literature. Rigorous evaluate the quality of literature, data which meet the requirements of RCT was underwent Meta-analysis using RevMan5.0 software.Results4 RCT with 38 227 cases were included. Meta-analysis showed that compared between cangrelor group and clopidogrel group, all-cause mortality (OR=0.80, 95%CI 0.62-1.03,P=0.08), myocardial infarction (MI) incidence rate (OR=0.92, 95%CI 0.80-1.06,P=0.27) and major adverse cardiac events (MACE) rates (OR =0.83 95%CI 0.67～1.03,P=0.09), major bleeding rates (OR=1.00, 95%CI 0.68-1.47,P=0.99),the incidence of stroke (OR=1.17, 95%CI 0.61-2.24,P=0.63) had no statistical significance; the incidence of stent thrombosis in cangrelor group (OR=0.62, 95%CI 0.48-0.80，P=0.000 2) was lower than the clopidogrel group.ConclusionCangrelor can significantly reduce the incidence of stent thrombosis, in aspect of all-cause mortality, incidence of MI, MACE rate, the rate of major bleeding, stroke incidence was similar to clopidogrel, which demonstrated superiority of cangrelor.

Cangrelor; Clopidogrel; Coronary heart disease；Meta analysis

432600 安陸市普愛(ài)醫(yī)院二內(nèi)科(楊幼生、卓朝貴)； 430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科(童隨陽(yáng)、王欣)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.023

2014-06-29)