三種DPP-4抑制劑治療亞洲2型糖尿病患者的有效性和安全性

根據(jù)ADA 2014上發(fā)表的一項研究[1]顯示，將沙格列汀、維格列汀和西格列汀加入到二甲雙胍和其他傳統(tǒng)口服抗糖尿病藥物(格列美脲、阿卡波糖、吡格列酮)雙藥聯(lián)合治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，療效和耐受性相似，但是初步結果提示維格列汀在降低空腹血糖方面更具優(yōu)勢。此研究是第一個評估中國2型糖尿病患者經常使用的抗糖尿病藥物有效性的隨機對照研究，建議在選擇合適的藥物治療2型糖尿病患者時應該考慮到該藥物的具體特點。該文章已在Diabetology & M etabolic Syndrome上發(fā)表。

背 景

2型糖尿病是一種主要由β細胞功能受損和胰島素抵抗引起的復雜疾病。在中國，2007～2008年中國糖尿病和代謝紊亂研究報告的糖尿病總患病率為9.7%，而糖尿病前期的患病率估計為15.5%[2]，并且預計這一數(shù)字將會攀升。2型糖尿病發(fā)病率增高和血糖控制不佳與白內障、視網(wǎng)膜病變、神經病變和其他糖尿病微血管并發(fā)癥的風險增加相關[3,4]。因此，必須早期、長期控制2型糖尿病。

二甲雙胍在中國2型糖尿病治療指南中，被推薦為一線治療藥物[5]。單藥治療失敗時提示需要聯(lián)合治療來維持血糖控制[6]。但是，被批準的與之聯(lián)合的幾種口服抗糖尿病藥物，如磺脲類藥物(sulfonylureas，S U)與低血糖和體重增加相關；噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)藥物與體重增加、液體潴留、充血性心力衰竭以及骨折相關；α-糖苷酶抑制劑與胃腸道不良反應相關[7]。所以，仍然需要一種可以改善β細胞功能，改善血糖控制，并且具有較少不良事件的藥物。DPP-4抑制劑已經被證實在有效性和耐受性方面優(yōu)于傳統(tǒng)口服抗糖尿病藥物[8]。2012年ADA和EASD將DPP-4抑制劑作為二甲雙胍單藥治療失敗后的二線治療藥物，與SU和TZDs類地位等同[9]。維格列汀，西格列汀和沙格列汀三種DPP-4抑制劑單藥治療亞洲人群，與安慰劑相比，均被證實有效、安全[10-12]。并且這三種藥物在聯(lián)合治療二甲雙胍或格列美脲血糖控制不佳的亞洲2型糖尿病患者，均被證實能夠有效控制血糖并且耐受性良好[13-17]。然而，到目前為止，亞洲仍然沒有這三種DPP-4抑制劑的頭對頭研究。此研究為前瞻性研究，評估維格列汀，西格列汀或沙格列治療傳統(tǒng)口服抗糖尿病藥物血糖控制不佳的中國2型糖尿病患者的有效性和安全性。

方 法

納入的研究人群為2012年1月和2013年1月之間，天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院接受常規(guī)口服降糖藥二聯(lián)療法控制不佳的2型糖尿病患者。人群基線HbA1c為7.5%～10.0%，體質指數(shù)(body mass index，BM I)22.5～30kg/m2，年齡為18～70歲。要求患者已使用二甲雙胍和另一種口服降糖藥(格列美脲，阿卡波糖或吡格列酮)治療至少12周，并且使用穩(wěn)定的推薦劑量。

在這項為期24周、隨機、開放標簽、平行臨床試驗中，207名患者被隨機分配到5m g qd沙格列汀治療組、100mg qd西格列汀治療組、或50mg b id維格列汀治療組，觀察24周，評估指標包括基線和終點時的HbA1c、空腹血糖(fasting b lood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2h血糖(2h postprandial blood g lucose，P2hBG)、以及體質指數(shù)、低血糖的發(fā)作和不良事件等。

結 果

研究共有208例患者被隨機入組，190例患者構成全分析人群，最終沙格列汀治療組66例患者，維格列汀治療組63例，西格列汀治療組61例。隨機入組后，未發(fā)現(xiàn)三個治療組間的基線人口統(tǒng)計學和代謝特征存在顯著差異。

經過24周的治療后，三個治療組的HbA1c、FBG和P2hBG出現(xiàn)顯著下降，但是三個治療組間的HbA1c和P2hBG的變化均無顯著統(tǒng)計學意義。值得注意的是，在降低FBG方面，沙格列汀添加治療組大于西格列汀添加治療組(-1.8±0.08 vs -1.5±0.05，P=0.038)，但小于維格列汀添加治療組(-1.8±0.08 vs -2.4±0.06，P=0.003)，見表1。

達到HbA1c＜6.5%的患者比例，沙格列汀添加治療組為32%，維格列汀添加治療組為36%，西格列汀添加治療組為25%，三個治療組間沒有顯著差異(P=0.14)。HbA1c＜7.0%的患者比例，沙格列汀添加治療組為59%，維格列汀添加治療組為65%，西格列汀添加治療組為59%。三個治療組間亦無顯著差異(P=0.51)。

三個添加治療組在研究過程中均未出現(xiàn)死亡病例，幾乎沒有發(fā)生因為嚴重不良事件和不良事件(adverse events，AEs)導致的給藥中斷或給藥變化，并且各組間的情況相當。所有治療組中均發(fā)生過輕度低血糖(沙格列汀添加治療組為6%，維格列汀添加治療組為2%和西格列汀添加治療組為3%)。在24周的研究過程中，沙格列汀添加治療組出現(xiàn)1例患者從研究中退出，退出原因是原因不明的外周水腫。

結 論

目前研究表明，將沙格列汀，維格列汀和西格列汀加入到二甲雙胍和其他傳統(tǒng)口服抗糖尿病藥物(格列美脲，阿卡波糖，吡格列酮)雙藥聯(lián)合治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，療效和耐受性相似，但是在降低空腹血糖方面，維格列汀優(yōu)于沙格列汀和西格列汀。

討 論

研究顯示，維格列汀降低FBG幅度最大，而西格列汀降低幅度最小?？赡茉蛴校?/p>

第一，三種DPP-4抑制劑的結構不同[18]。沙格列汀和維格列汀均為氰基吡咯烷，可與活性位點絲氨酸形成共價鍵[19]，可對DPP-4導致更穩(wěn)健的抑制作用，比西格列汀與DPP-4形成的無價鍵在降低血糖方面具有更大的效價。

表1 經過24周治療后，與HbA1c、FBG和P2hBG相關的變量變化

維格列汀是一種高選擇性，可逆性DPP-4抑制劑，與人的DPP-4具有較高的親和性。維格列汀的腈基團與DPP-4的催化位點以共價鍵迅速結合，形成酰亞胺基團，這一基團可以使維格列汀固定于DPP-4催化位點并促進其水解，失活的維格列汀會從催化位點緩慢解離，維格列汀與DPP-4酶結合時間約為55分鐘[19]。因為維格列汀與DPP-4的催化位點是共價結合，結合后的DPP-4不能與其他任何一種底物相作用。在約55m in后維格列汀從催化位點上分解，之后的0.0001s內，另一個維格列汀分子將會繼續(xù)作用于這個催化位點，因此對DPP-4酶的抑制效力更大。有關維格列汀的藥效學研究顯示，在日本T2DM患者和中國健康受試者中，半數(shù)抑制濃度(IC50，DPP-4酶抑制率為50%時所需維格列汀的濃度，IC50越小表明酶抑制效力越大)分別為5nmol/L[19]和4.6nmol/L[20]，而西格列汀IC50為26.3nmol/L。維格列汀50mg bid對DPP-4酶平均抑制率(AUE0-12h/12；AUE：作用時間曲線下面積)達95.4%，西格列汀100mg qd 24h對DPP-4酶平均抑制率為88.6%[21]。

在服用安慰劑和維格列汀30分鐘后進行口服75g葡萄糖的糖耐量試驗，評價了口服單劑量維格列汀(10～400mg)的劑量-效應關系。服用安慰劑后血漿DPP-4活性沒有變化，但是各個劑量的維格列汀都快速抑制了DPP-4的活性。維格列汀對DPP-4的抑制在10～200mg范圍內呈劑量依賴性，而200mg與400mg僅有微小差別。因此，維格列汀200mg時DPP-4的抑制幾乎達到飽和[22]。

第二，與給藥方式有關。沙格列汀和西格列汀1天1次，而維格列汀1天2次，24h有效抑制DPP-4酶的水平。以往的研究表明，維格列汀比西格列汀可誘導更好地晝夜血糖控制，總體高血糖有明顯降低，其原因主要是基礎高血糖下降驅動所致。一些亞洲的臨床試驗表明，平均HbA1c范圍為7.4%～7.8%的患者，每日服用2次維格列汀50mg比每日服用1次西格列汀100mg的HbA1c降低幅度明顯增大[23-25]。

有研究證實，同樣的劑量下，維格列汀50m g bid，降糖療效更為顯著。一項為期24周、雙盲、隨機、多中心、平行對照研究[26]評價了二甲雙胍(平均劑量，2.1g/d)單藥治療失敗的T2DM患者加用維格列汀50mg qd，維格列汀50mg bid或安慰劑的療效。結果顯示，二甲雙胍基礎上加用維格列汀，使HbA1c和空腹血糖水平呈劑量依賴性下降，研究結束時50mg qd組HbA1c下降0.7%，50m g bid組HbA1c下降達到1.1%；至于FPG，50mg qd下降了0.8mmol/L，50mg bid下降了1.7mmol/L，是50mg qd組的2倍，原因是50mg bid的另外一片是在晚餐前服用，升高餐后及整夜的GLP-1，抑制夜間的肝糖輸出，降低夜間的空腹血糖。

血糖波動可引起氧化應激和血管內皮功能損傷，是導致糖尿病心血管并發(fā)癥的重要因素。2012年6月11日Diabetes Care雜志上發(fā)表了MAFFLA教授的一項在意大利進行的維格列汀與西格列汀頭對頭的臨床研究[27]，其主要研究目標是評估DPP-4抑制劑對T2DM患者平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycem ic excursions，MAGE)、氧化應激水平、以及系統(tǒng)炎癥因子水平的影響。研究設計為前瞻性、隨機、開放、盲終點研究，對二甲雙胍2000mg/d單藥治療至少8周血糖仍控制不佳的T2DM患者(HbA1c＞7.5%，n=90)，分別加用維格列汀50mg bid或西格列汀100mg qd，12周前后行動態(tài)血糖監(jiān)測48h。患者基線平均HbA1c為8.5%。結果顯示，與西格列汀100mg qd相比，維格列汀50mg bid可顯著提高餐間活性GLP-1水平，降低空腹和餐后胰高糖素水平。GLP-1與胰高血糖素的變化值及平均血糖波動幅度呈直線相關，因此與西格列汀相比，維格列汀可顯著減少MAGE，并進一步降低氧化應激和炎癥因子水平，繼而減少頸動脈IMT。從理論上說，維格列汀夜間活性GLP-1水平優(yōu)于西格列汀的原因可能是維格列汀50mg bid可以整晚抑制DPP-4酶的活性，24h抑制GLP-1的滅活。而西格列汀是濃度依賴性DPP-4酶抑制劑，其半衰期為12.4h，因此當給予西格列汀100mg qd經歷了一個半衰期后，其對DPP-4酶的抑制作用顯著降低，因此不能整夜抑制GLP-1的滅活。

由于該研究的主要目標并非HbA1c的變化，而是血糖波動情況及其引起的氧化應激和炎癥因子水平的變化，研究設計時并不會為得出HbA1c優(yōu)效性而計算患者例數(shù)，因此該研究在HbA1c變化值方面兩組沒有顯著性差異的原因之一是研究設計。雖然該研究中餐間活性GLP-1水平和胰高血糖素水平兩組均有顯著性差異，但并不能直接翻譯為血糖水平和HbA1c變化值會有顯著性差異。該研究所比較的是ΔMAGE，即MAGE較基線的差值，MAGE減少的越多，說明改善血糖波動幅度越好。維格列汀50mg bid與西格列汀100mg qd相比，顯著升高餐間GLP-1水平，更顯著地減少血糖波動。

另有試驗跡象表明，使用維格列汀可以增加餐時胰島素分泌及降低胰高糖素，從而整晚抑制HGP，直接降低FPG，減少夜間肝糖輸出。在2012年Diabetes M etab雜志發(fā)表了Optima研究結果[28]，這是法國一項多中心、前瞻性、隨機、開放、盲終點研究，30例二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的T2DM患者，分別加用維格列汀50mg bid或西格列汀100mg qd，8周前后行動態(tài)血糖監(jiān)測。患者基線時平均HbA1c為7.13%，二甲雙胍日均2100mg。僅從兩組治療前后的平均血糖譜來看，維格列汀組治療8周后較治療前夜間血糖譜有所下降，而西格列汀組治療后與治療前基本相當甚至有所升高。但該研究并未檢測兩組FPG，也沒有檢測夜間基礎血糖，僅檢測了夜間最低血糖和AUC基線高血糖(整體高血糖-餐后高血糖)。這些指標和FPG，以及夜間基礎血糖并非同一概念。雖然該研究沒有比較FPG的變化，但多項維格列汀的臨床研究顯示其確實可以帶來FPG的改善，主要的可能原因如下：

1. 維格列汀50mg qd：通過抑制三餐間GLP-1的滅活，增加餐時胰島素分泌，降低胰高糖素，從而降低PPG和FPG(繼發(fā)于FPG的降低)；

2. 維格列汀50mg bid：通過24h抑制GLP-1的滅活，增加餐時胰島素分泌及降低胰高糖素，從而整晚抑制肝臟葡萄糖輸出(hepatic glucose production，HGP)，直接降低FPG，額外降低HbA1c。

另外，目前二甲雙胍使用多為每日2～3次，維格列汀50mg bid與其聯(lián)用時配合方便，且上市的佳維樂與二甲雙胍聯(lián)合的單片復方制劑(宜合瑞)及單片復方制劑捷諾達(西格列汀+二甲雙胍)均采用50mg bid的給藥方式。在歐盟等地區(qū)說明書中，用于中、重度腎功能不全患者，推薦維格列汀50mg qd；與磺脲類聯(lián)用時，推薦維格列汀50mg qd。請注意維格列汀目前在中國的適應證僅為T2DM患者使用二甲雙胍至最大耐受劑量仍難以控制血糖的患者。另外用于病情較輕的T2DM患者，可以使用維格列汀50mg qd；均無需掰開藥品，更靈活方便和經濟。

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