從C D S指南變遷看預(yù)混胰島素在中國2型糖尿病的治療地位

解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 陸菊明

陸菊明 解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)副主任委員、解放軍醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)主任委員，全軍內(nèi)分泌?？浦行闹魅?。《中華糖尿病雜志》、《中國糖尿病雜志》、《中國實(shí)用內(nèi)科雜志》、《中華內(nèi)分泌代謝雜志》、《中華內(nèi)科雜志》、《中華老年多器官疾病雜志》、《軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)》等10多種雜志編委。先后獲軍隊(duì)科技進(jìn)步獎(jiǎng)11項(xiàng)，獲吳階平－楊森醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)，共發(fā)表論文200余篇，2007年獲中國科協(xié)優(yōu)秀科技論文獎(jiǎng)。享受政府特殊津貼。

隨著對(duì)2型糖尿病研究的不斷深入以及在治療過程中臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，人們對(duì)其認(rèn)識(shí)也逐漸清晰。目前，2型糖尿病的降糖治療更加強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，如何有效針對(duì)患者特點(diǎn)優(yōu)化治療方案選擇合適的治療藥物，對(duì)控制患者的血糖及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展十分重要。胰島素是最為常用的降糖藥物之一，對(duì)于絕大多數(shù)2型糖尿病患者來說，最終可能均需要胰島素治療以達(dá)到目標(biāo)血糖水平[1]。

CDS指南中關(guān)于胰島素治療內(nèi)容的更新

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(Chinese Diabetes Society，CDS)根據(jù)糖尿病相關(guān)研究成果，特別是基于大量中國糖尿病患病人群的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，于2004年制定了第一版《中國2型糖尿病防治指南》，并于2007年、2010年和2013年對(duì)指南進(jìn)行了修訂和補(bǔ)充。從各指南中關(guān)于胰島素治療策略的修訂可以看出，隨著中國指南的變遷，胰島素治療理念也在不斷更新和發(fā)展。

2004版《中國2型糖尿病防治指南》中的2型糖尿病治療建議著重于口服降糖藥的使用，和國際接軌推行一種傳統(tǒng)的、階梯式的胰島素使用理念，主要包括幾個(gè)階段：改變生活方式控制、口服降糖藥物單藥治療、2～3種口服降糖藥物聯(lián)合治療、口服降糖藥物聯(lián)合胰島素治療、完全使用胰島素治療。這個(gè)過程經(jīng)歷了漫長的時(shí)間，往往使需要胰島素治療的患者延誤使用胰島素近十年[2]。2007版《中國2型糖尿病防治指南》參考了美國糖尿病協(xié)會(huì)(Amer ican Diabetes Association，ADA)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(Association for the Study of Diabetes，EASD)聯(lián)合制定的2型糖尿病治療路徑共識(shí)[3]，建議2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍然未達(dá)到控制目標(biāo)，即可開始口服降糖藥物和胰島素的聯(lián)合治療。一般經(jīng)過最大劑量口服降糖藥治療后糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)仍大于7.0%時(shí)，就應(yīng)該啟動(dòng)胰島素治療。該指南還建議在飲食、運(yùn)動(dòng)和口服降糖藥的基礎(chǔ)上，對(duì)HbA1c較高的2型糖尿病患者，可以直接使用預(yù)混胰島素作為起始治療，但胰島素促泌劑應(yīng)停用[4]。2010和2013年版《中國2型糖尿病防治指南》建議每日1次基礎(chǔ)胰島素或每日1～2次預(yù)混胰島素都可以作為兩種口服降糖藥物聯(lián)合治療控制血糖不達(dá)標(biāo)患者的胰島素起始治療方案。同時(shí)，指南取消了2007年指南中對(duì)“HbA1c較高”的限定，對(duì)于胰島素起始方案的推薦更為靈活。此外，指南對(duì)胰島素強(qiáng)化治療的指導(dǎo)也作出了一些調(diào)整，指出3針預(yù)混也可以作為胰島素強(qiáng)化治療方案[5,6]。

指南修訂反映的胰島素治療理念變化

1. 指南修訂的原因及意義

20世紀(jì)80年代中期到21世紀(jì)初，我國糖尿病患病率從不足1%增加到3.2%，個(gè)別地區(qū)超過5%[7,8]。2007年至2008年CDS進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果顯示，我國20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%[5]。2006年進(jìn)行的全國糖尿病控制狀況流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，與1998年相比，我國卒中、嚴(yán)重糖尿病眼病、中重度腎功能損害等糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率顯著增加[9]。在美國疾病控制與預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果中，同為現(xiàn)代“富貴病”的心血管疾病和癌癥的死亡率都具有下降趨勢(shì)，而糖尿病的死亡率卻不斷上升[10]。此外，國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)公布的最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2013年我國糖尿病相關(guān)健康花費(fèi)高達(dá)380億美元[11]。龐大的糖尿病患病人群不僅給個(gè)人和家庭帶來痛苦，也為國家和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)[12]。糖尿病防治已不是單純的醫(yī)學(xué)問題，不僅需要制定相關(guān)的指南規(guī)范糖尿病的預(yù)防和治療工作，更要緊跟中國具體情況的發(fā)展變化和全球最新糖尿病研究實(shí)踐進(jìn)展對(duì)指南進(jìn)行修訂補(bǔ)充，做到符合中國的國情和疾病變遷的特征。

2. 中國2型糖尿病患者特點(diǎn)

由于人種、生活方式以及周圍環(huán)境的差異，中國2型糖尿病患者具有β細(xì)胞功能下降更顯著、多數(shù)表現(xiàn)為餐后高血糖等特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)不同種族糖耐量異?；颊咭葝u素分泌水平存在差異，亞洲人較白種人胰島β細(xì)胞功能、胰島素分泌儲(chǔ)備能力更低[13]。2007年11月中國胰島素分泌研究組進(jìn)行了華夏胰島素分泌特性調(diào)查，探討關(guān)于中國2型糖尿病患者β細(xì)胞功能及胰島素抵抗?fàn)顩r。調(diào)查結(jié)果顯示，我國2型糖尿病患者隨著血糖水平升高，胰島素敏感性逐級(jí)下降，空腹血糖<7.0mmol/L組胰島素敏感性為正常人的3/5，空腹血糖>9.7mmol/L組為正常人的3/10；與胰島素敏感性變化相比，胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重，空腹血糖<7.0mmol/L組早期胰島素分泌降為正常人的1/4，在空腹血糖>9.7mmol/L組已僅為正常人的1/20[14]。在我國進(jìn)行的一項(xiàng)全國性調(diào)查研究結(jié)果[15]顯示，我國男性糖尿病患者中單純空腹血糖升高的比例為20%，而單純餐后血糖升高的比例則高達(dá)44%；與男性結(jié)果相似，我國女性糖尿病患者中單純空腹血糖升高的比例為15%，單純餐后血糖升高的比例高達(dá)50%。此外，一項(xiàng)在亞洲11個(gè)國家進(jìn)行的多中心、前瞻性、觀察性研究[16]結(jié)果顯示，我國2型糖尿病患者啟動(dòng)胰島素治療時(shí)平均HbA1c水平已高達(dá)9.4%，提示我國2型糖尿病患者啟動(dòng)胰島素治療時(shí)間較晚。

3. 預(yù)混胰島素是起始胰島素治療方案之一

2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能隨病程進(jìn)展逐漸惡化，盡早啟動(dòng)胰島素治療能減輕胰島β細(xì)胞的負(fù)荷，解除高糖毒性，改善胰島素抵抗，保護(hù)殘存的β細(xì)胞功能[17]。預(yù)混胰島素是將短效和中效胰島素按照一定比例預(yù)先混合的胰島素制劑，同時(shí)提供基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素。根據(jù)胰島素化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，又分為預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物。與預(yù)混人胰島素相比，預(yù)混胰島素類似物更接近生理性胰島素分泌，在血糖控制尤其是餐后血糖控制和減少低血糖發(fā)生率以及用藥靈活性方面具有優(yōu)勢(shì)[18]。

胰島素治療策略修訂的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

我國2型糖尿病治療指南是在大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國實(shí)際情況及醫(yī)師臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，對(duì)胰島素治療策略進(jìn)行修訂的。指南推薦當(dāng)口服降糖藥物不能有效控制血糖時(shí)需啟動(dòng)胰島素治療。對(duì)于選用何種胰島素制劑，近年來進(jìn)行了大量的研究?？傊鹗家葝u素治療可以采用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素。預(yù)混胰島素類似物以其獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)決定了其在體內(nèi)的代謝更接近胰島素的生理性分泌，從而能更有效地控制餐后血糖、降低HbA1c水平，并有效減少低血糖事件，特別是夜間和嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生，很好地兼顧2型糖尿病治療的有效性和安全性。Garber[19]分析了三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明使用每日2次預(yù)混胰島素類似物治療的患者與使用每日1次基礎(chǔ)胰島素治療的患者相比，更容易實(shí)現(xiàn)血糖控制達(dá)標(biāo)。此外，一項(xiàng)納入60000例2型糖尿病患者的國際性、多中心、前瞻性研究(A1chieve研究)[20]結(jié)果，顯示預(yù)混胰島素類似物在控制血糖、HbA1c方面發(fā)揮了積極的作用。

餐后血糖水平是糖尿病的一個(gè)重要指標(biāo)，是多種血管并發(fā)癥的預(yù)測因子[21,22]。PRESENT研究[23]結(jié)果顯示，使用預(yù)混人胰島素治療的2型糖尿病患者轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素類似物治療6個(gè)月后，餐后血糖平均下降(4.75±4.87)mmol/L，說明預(yù)混胰島素類似物可以有效降低患者餐后血糖水平。系統(tǒng)性綜述分析顯示，預(yù)混胰島素類似物與長效胰島素類似物相比，能夠顯著降低餐后血糖。預(yù)混胰島素類似物賴脯胰島素25以及雙時(shí)相門冬胰島素30均能顯著降低餐后血糖[24]。

低血糖尤其是嚴(yán)重低血糖是醫(yī)生和患者極力避免的不良反應(yīng)，IMPORV研究[25]結(jié)果顯示使用預(yù)混人胰島素治療血糖控制不佳的患者轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素類似物治療后，嚴(yán)重低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)度下降了93%。在PRESENT研究[23]中，使用預(yù)混人胰島素治療的患者轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素類似物治療后，嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)度下降了85%，同時(shí)血糖控制效果也更好。在IMPORVE和PRESENT研究中，預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素類似物治療后患者的滿意度比例提高了40%以上[23,25]。

目前，在我國臨床上應(yīng)用的預(yù)混胰島素類似物有賴脯胰島素25、雙時(shí)相門冬胰島素30。賴脯胰島素25是由25%賴脯胰島素(超短效胰島素類似物)和75%精蛋白鋅賴脯胰島素(中效胰島素類似物)組成。雙時(shí)相門冬胰島素30由30%可溶性門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素組成。藥代動(dòng)力學(xué)顯示，賴脯胰島素25中的速效部分在皮下注射后可被快速吸收，中效部分精蛋白鋅賴脯胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)特征與人體內(nèi)基礎(chǔ)胰島素相似，能夠很好地模擬胰島素生理性分泌特點(diǎn)，為糖尿病患者提供良好的血藥濃度保障[26]。Durable研究[27]是一項(xiàng)為期24周的多中心、隨機(jī)、開放性大型臨床研究，共納入2091例使用兩種或兩種以上口服降糖藥物治療3個(gè)月以上，HbA1c仍＞7%的成人2型糖尿病患者，入組患者隨機(jī)分為每日2次賴脯胰島素25聯(lián)合口服降糖藥物治療和每日1次甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥物治療，評(píng)價(jià)兩種治療方案的降糖療效及安全性。研究進(jìn)行6個(gè)月后血糖達(dá)標(biāo)(HbA1c≤7.0%)的患者，將維持原治療方案，繼續(xù)隨訪24個(gè)月，評(píng)價(jià)兩種方案的持續(xù)降糖效果[28]。研究結(jié)果顯示，隨訪24周時(shí)，賴脯胰島素25組HbA1c≤7.0%的患者比例為47.5%，顯著高于甘精胰島素組的40.3%(P<0.001)[27]。隨訪2年時(shí)，賴脯胰島素25組患者達(dá)標(biāo)比例仍顯著優(yōu)于甘精胰島素組(P<0.05)，降糖效果更持久[28]。夜間低血糖不容易察覺，對(duì)患者的危害更大，研究中賴脯胰島素25組的夜間低血糖發(fā)生率顯著低于甘精胰島素組(8.9% vs 11.4%，P=0.009)，治療安全性更佳[28]。美國一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺匝芯縖29]分析了2型糖尿病患者應(yīng)用預(yù)混胰島素與基礎(chǔ)胰島素作為起始胰島素治療方案的療效。研究納入患者8166例，使用不同胰島素起始治療方案的患者數(shù)量如下：甘精胰島素組3624例，賴脯胰島素25組895例，重組人胰島素組3647例，所有預(yù)混胰島素方案4542例。治療周期不少于18個(gè)月，其主要觀察目標(biāo)是基礎(chǔ)胰島素與預(yù)混胰島素(包括預(yù)混胰島素類似物)相比較，HbA1c的降低情況。此項(xiàng)研究是第一個(gè)在實(shí)際臨床中，對(duì)預(yù)混胰島素與基礎(chǔ)胰島素進(jìn)行比較的研究。在校正基線差異后，結(jié)果顯示對(duì)口服降糖藥失效的2型糖尿病患者每日2次預(yù)混胰島素起始治療，比每日1次甘精胰島素治療降低HbA1c更顯著，其中賴脯胰島素25組HbA1c下降更明顯。Roach等[30]進(jìn)行的關(guān)于賴脯胰島素25與重組人胰島素30治療2型糖尿病療效的對(duì)比研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，賴脯胰島素25組和重組人胰島素30組早餐后2h血糖分別為(8.95±2.17)mmol/L和(10.00±2.28)mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)，晚餐后2h血糖分別為(9.28±2.51)mmol/L和(10.27±2.76)mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)。說明賴脯胰島素25能夠有效地降低患者餐后血糖水平。

一個(gè)藥物是否能獲得好的治療結(jié)局，不單單靠藥物本身的藥理學(xué)和藥效學(xué)作用，也需要合理的使用方法。2012年P(guān)ARADIGM研究就是一個(gè)關(guān)于探討預(yù)混胰島素起始治療方法的研究。該研究是一項(xiàng)在多個(gè)國家進(jìn)行的前瞻性、隨機(jī)、平行、開放標(biāo)簽、非劣效性研究，共納入426例口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，患者分為賴脯胰島素25組和甘精胰島素加賴脯胰島素組。賴脯胰島素25組方案是起始每日1次注射賴脯胰島素25，血糖控制不佳患者增加賴脯胰島素25注射次數(shù)至每日2或3次。甘精胰島素加賴脯胰島素組方案是起始每日1次注射甘精胰島素，血糖控制不佳患者增加注射賴脯胰島素每日1～3次。研究中賴脯胰島素25組每日注射的胰島素劑量與對(duì)照組無顯著性差異[(0.7±0.5)IU/kg vs (0.7±0.5)IU/kg]。該研究共隨訪48周，研究結(jié)束時(shí)啟動(dòng)并強(qiáng)化賴脯胰島素25方案的患者組HbA1c達(dá)標(biāo)率與甘精胰島素加賴脯胰島素方案無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(40% vs 39%)，總體低血糖、夜間低血糖和嚴(yán)重低血糖發(fā)生率以及體重變化也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？梢姡瑢?duì)于口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，啟動(dòng)并強(qiáng)化賴脯胰島素25(每日1、2、3次)不劣于甘精胰島素加賴脯胰島素的血糖控制效果[31]。

隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展和臨床實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，預(yù)混胰島素的在治療2型糖尿病方面的作用被越來越多的醫(yī)生所接收，其在我國糖尿病治療指南中的地位也得到不斷更新。新版《中國2型糖尿病防治指南》建議每日1次基礎(chǔ)胰島素或每日1～2次預(yù)混胰島素都可以作為兩種口服降糖藥物聯(lián)合治療控制血糖不達(dá)標(biāo)患者的胰島素起始治療方案，并提出預(yù)混胰島素可作為2型糖尿病患者起始胰島素治療或強(qiáng)化降糖治療方案用藥的首選方案之一[6]。預(yù)混胰島素中預(yù)混胰島素類似物較預(yù)混人胰島素有更多的優(yōu)點(diǎn)，安全性更高，成為我國2型糖尿病患者胰島素起始治療的理想選擇。

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