鹽酸埃克替尼治療非小細(xì)胞肺癌安全性和療效分析

陳 焱，韓 磊，田進(jìn)濤，宋小平，魏慎海

(1. 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院,北京 100016；2. 北京市大興區(qū)人民醫(yī)院，北京 102600)

鹽酸?？颂婺嶂委煼切〖?xì)胞肺癌安全性和療效分析

陳 焱1，韓 磊2，田進(jìn)濤1，宋小平1，魏慎海1

(1. 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院,北京 100016；2. 北京市大興區(qū)人民醫(yī)院，北京 102600)

目的 觀察鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌(NSCLC)的近期療效及不良反應(yīng)。方法 選擇NSCLC患者106例，采用隨機(jī)單盲并行研究，將所有患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，每組53例。治療組患者給予鹽酸?？颂婺崞? 浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司) 125 mg口服，3次/d; 對(duì)照組患者給予安慰劑口服，3次/d。結(jié)果 治療8周后治療組無(wú)CR患者，近期有效率為30%，疾病控制率為85%;對(duì)照組無(wú)CR患者，近期有效率為28%，疾病控制率為72%。12周后治療組無(wú)CR患者，近期有效率為38%，疾病控制率為77%；對(duì)照組無(wú)CR患者，近期有效率為26%，疾病控制率為68%。治療16周后治療組無(wú)CR患者，近期有效率為38%，疾病控制率為74%；對(duì)照組無(wú)CR患者，近期有效率為21%，疾病控制率為58%，2組比較均有顯著性差異(P均<0.05)。治療組53例患者中，用藥后主要不良反應(yīng)是皮疹，占總數(shù)的24%(13/53)，其中Ⅰ度8例，Ⅱ度 3例 ，Ⅲ度2例；其次為消化道反應(yīng)，主要為腹瀉，占總體的13%(7/53)，其中Ⅰ度6例，Ⅱ度1例。惡心3例，胃脹、胃痛 4例，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例，1例僅有膽紅素輕度升高，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 鹽酸?？颂婺釂嗡幹委熗砥?NSCLC 近期療效肯定，治療相關(guān)的不良反應(yīng)較輕，耐受性好。

鹽酸埃克替尼;非小細(xì)胞肺癌;不良反應(yīng)

隨著人民生活水平的不斷提高、環(huán)境污染日益加劇以及吸煙人口數(shù)量的增加，導(dǎo)致慢性肺部疾病，特別是肺癌的發(fā)生率呈逐年增高的趨勢(shì)，未來(lái)肺癌將成為導(dǎo)致我國(guó)惡性腫瘤患者死亡首位原因。早期肺癌患者可以實(shí)施外科手術(shù)治療，但由于肺癌患者確診時(shí)有將近70%已經(jīng)無(wú)法接受手術(shù)治療，主要應(yīng)用藥物進(jìn)行內(nèi)科治療。晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是導(dǎo)致肺癌致死的最主要疾病[1]。盡管有手術(shù)、化療、放療多種治療手段，但是NSCLC患者普遍生存率還較低。近年來(lái)分子生物學(xué)得到了飛速的發(fā)展，對(duì)于腫瘤細(xì)胞異常分子和信號(hào)通路的靶向治療在基礎(chǔ)以及臨床均取得了顯著的進(jìn)展，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI) 是目前抗癌靶向藥物研究領(lǐng)域中備受關(guān)注者之一。鹽酸?？颂婺崾菂⒄諊?guó)外同類(lèi)品種厄洛替尼以及吉非替尼結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，由我國(guó)自主研發(fā)的小分子靶向抗癌新藥，把腫瘤個(gè)體化治療推向一個(gè)前所未有的新階段[2]。筆者總結(jié)分析了2011年12月—2013年3月來(lái)清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科及北京市大興區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科應(yīng)用?？颂婺嶂委烴SCLC患者53例的臨床診治資料，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上述時(shí)期NSCLC患者106例，入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌者；②患者年齡18～80歲；③根據(jù)肺癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)均為Ⅳ期者；④所有患者均具有評(píng)價(jià)客觀療效的靶病灶；⑤所有患者均自愿接受埃克替尼治療，簽署知情同意書(shū)；⑥研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)實(shí)施。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往曾經(jīng)接受靶向藥物治療者；②無(wú)法耐受放化療；③用藥期間私自加用其他藥物治療者；④患有嚴(yán)重神經(jīng)、精神疾病史，不能配合治療和隨訪者；⑤有嚴(yán)重器官功能障礙威脅生命者；⑥有典型的間質(zhì)性肺炎者；⑦既往終止化療時(shí)間距離本試驗(yàn)開(kāi)始不到3周，而且化療產(chǎn)生的毒副反應(yīng)未恢復(fù)者；⑧預(yù)期生存時(shí)間不足12周者。男82例，女24例；年齡47～78歲，平均67.3歲；病程2～5 a，平均2.9 a。病理類(lèi)型主要為腺癌、鱗癌以及腺鱗癌。有吸煙史者76例，占71.7%。采用隨機(jī)單盲并行研究，將所有患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，每組53例。2組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、病理類(lèi)型、臨床分期以及既往化療方案等基線特征比較均無(wú)顯著性差異(P均>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組患者基線資料比較

1.2 治療方法 療前1周內(nèi)進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查、PS評(píng)分、血尿便常規(guī)、血生化、凝血以及心電圖、腫瘤部位基線影像學(xué)檢查，并評(píng)定患者的生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)。2組患者給予常規(guī)化學(xué)治療，治療組患者給予鹽酸?？颂婺崞? 浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司)125 mg口服，3次/d;對(duì)照組患者給予安慰劑口服，3次/d，每個(gè)月行入院時(shí)檢查項(xiàng)目，觀察評(píng)估患者治療情況。

1.3 觀察內(nèi)容 ①臨床療效。按照 RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估，總體療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及疾病進(jìn)展(PD)，近期有效率(%)=(CR+PR)/患者總數(shù)×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/患者總數(shù)×100%。②無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)。指患者首次服藥起到疾病出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。②治療后2組患者的不良反應(yīng)情況。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床治療效果比較 2組近期有效率、疾病控制率比較均有顯著性差異(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床治療效果比較 例

注：①與對(duì)照組比較,P<0.05。

2.2 治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組53例患者中，用藥后主要不良反應(yīng)是皮疹，占25%(13/53)，其中Ⅰ度8例，Ⅱ度3例，Ⅲ度2例。其次為消化道反應(yīng)，主要為腹瀉，占13%(7/53)，其中Ⅰ度6例，Ⅱ度1例;惡心3例，胃脹、胃痛 4例，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例，1例僅有膽紅素輕度升高，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

隨著社會(huì)以及經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展以及人民生活水平的不斷提高，臨床上以惡性腫瘤為首的疾病已然成為威脅我國(guó)人群壽命的主要疾病[3]。近年來(lái)，NSCLC的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)，而且有3/4的患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)屬于晚期，臨床主要是由內(nèi)科行化學(xué)治療，但是由于其病理特點(diǎn)決定了患者預(yù)后差，而且生存期短。隨著醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步和發(fā)展，臨床研究顯示表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶在多種上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞中均有不同程度的表達(dá)，EGFR可以介導(dǎo)的多種基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程，這些信號(hào)傳導(dǎo)魚(yú)機(jī)體對(duì)化療藥的敏感性、腫瘤血管增生、腫瘤轉(zhuǎn)移均具有密切的關(guān)系[4]。

近年來(lái)，表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸酶抑制劑(TKI)的應(yīng)用為NSCLC患者的治療帶來(lái)了新的希望[5]。TKI 是一種新型的小分子量腫瘤治療藥物，可以與EGFR功能區(qū)ATP競(jìng)爭(zhēng)性特異結(jié)合，從而抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、增殖，而且其骨髓抑制等毒副作用大大降低[6]。美國(guó)FDA于2003—2004年批準(zhǔn)吉非替尼(易瑞沙)以及厄羅替尼(特羅凱)上市應(yīng)用，臨床主要用于化療失敗的局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者[7]。鹽酸?？颂婺崾怯晌覈?guó)自主研發(fā)的新型表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸酶抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和厄羅替尼、吉非替尼類(lèi)似，體外試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及體內(nèi)研究顯示其可以結(jié)合在EGFR激酶功能區(qū)，阻斷受體激活，阻止信號(hào)傳導(dǎo)，從而明顯抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、增殖以及周?chē)忠u[8-9]。孫婧華等[10]應(yīng)用?？颂婺嶂委?17 例晚期肺腺癌患者，結(jié)果CR 0例，PR 9例，SD 6例，PD 2例；其中一線治療9例，CR 0例，PR 6 例，SD 1 例，PD 2 例；二線及以上治療8 例，CR 0例，PR 3 例，SD 5 例 ，PD 0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為47%，患者臨床癥狀緩解時(shí)間4～10 d。李曦等[11]于2009—2012年應(yīng)用鹽酸?？颂婺嶂委烴SCLC患者59例，癥狀緩解率達(dá)到61%，總有效率 (ORR)為45.8%，疾病控制率為74.6%，治療相關(guān)毒副反應(yīng)主要為皮疹和腹瀉，發(fā)生率為50.9%。

本研究顯示，2組近期有效率和疾病控制率比較均有顯著性差異。治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生主要是皮疹，其次為腹瀉、惡心、胃部不適以及轉(zhuǎn)氨酶增高等，但所有患者無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)因不良反應(yīng)原因退出實(shí)驗(yàn)者。

總之，鹽酸?？颂婺嵊糜贜SCLC治療，臨床療效滿意，而且其體現(xiàn)出了窗口更大、安全性更好的特點(diǎn)；但因鹽酸埃克替尼上市時(shí)間較短，價(jià)格不易為患者接受，而且部分患者未常規(guī)進(jìn)行基因檢測(cè)，加上本研究病例數(shù)偏小等因素，使得研究無(wú)法獲得OS數(shù)據(jù)。下一步應(yīng)增加樣本量，進(jìn)行多中心盲法研究，其余臨床常見(jiàn)的腺癌和皮疹與療效之間的相關(guān)性、治療是否首選 TKI等問(wèn)題也將是筆者進(jìn)一步研究的方向。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2014.15.013

R734.2

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1008-8849(2014)15-1631-02

2013-07-15